关键要点
- 研究人员发现了一种与IVNS1ABP基因突变相关的罕见遗传病，导致患儿认知和运动技能衰退。
- 他们利用外显子组测序和细胞重编程等先进技术，了解突变对神经发育的影响。
- 该突变破坏细胞分裂过程中的肌动蛋白动态，使细胞进入称为细胞衰老的“僵尸状态”。
- 应用稳定肌动蛋白结构的化学物质显示出改善细胞分裂率的潜力，提示可能的治疗途径。
- 这种方法凸显了将基因组分析与细胞模型相结合来探索和治疗罕见遗传病的价值。
第一个线索是头发。在新加坡，布鲁诺·雷韦萨德（Bruno Reversade）的遗传学团队接触到一个家庭，其中十几岁的孩子头发开始变白。仅此一点可能并不引人注目——一个奇特的、外观上的异常。但这些孩子同样在丧失运动技能，认知能力下降，在各方面落后，与普通青少年困难无关。雷韦萨德的团队联系了加利福尼亚州桑福德·伯纳姆·普雷比斯（Sanford Burnham Prebys）的神经科学家张素春（Su-Chun Zhang）。张怀疑，他们看到的是医学从未遇到过的情况。
早衰症候群，即一组导致儿童提前几十年衰老的罕见遗传病，有一个众所周知的特点：它们往往不累及大脑。患有哈钦森-吉尔福德早衰症（可能是研究最多的这类疾病）的儿童，即使身体严重衰老，通常也能保留认知功能。雷韦萨德的患者家庭中出现的神经和智力缺陷并不符合这一模式。“在这些疾病中，认知功能通常保存良好，”张说，“因此，从患者进行性运动技能丧失以及神经和智力缺陷可以清楚地看出，这是一种未知的疾病。”
研究团队转向了基因组学。利用外显子组测序结合隐性性状定位技术，他们将疾病追踪到IVNS1ABP基因的一个突变。这个名字拗口，它所编码的蛋白乍看之下令人困惑：一种通常帮助流感病毒劫持细胞RNA剪接机制的蛋白质。该蛋白曾在流感背景下被研究过。这大致就是它的全部科学传记。从来没有人将其与衰老、神经细胞或这个家庭所经历的任何事情联系起来。
张实验室的科学家、本月发表在《自然·通讯》上的论文第一作者袁芳（Fang Yuan）直言不讳。“对这个基因和蛋白的研究相对较少，从来没有人将它们与衰老生物学、早衰疾病或神经病变联系起来，”她说，“这在很多方面都是一个谜，我们决心解开它。”
团队接下来采取的做法值得深思，因为方法几乎与发现本身同样重要。他们从患者身上采集皮肤样本，将这些细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），然后诱导这些干细胞部分分化为神经祖细胞——干细胞与功能性神经元之间的中间阶段。这些细胞仍然携带突变，这意味着研究人员基本上可以在培养皿中对患者的疾病进行实验。对照组则来自没有该突变的兄弟姐妹的重编程细胞。过去十年间，这项技术已经改变了罕见病研究，尽管执行起来仍然要求很高。
在显微镜下，差异立竿见影。“我们发现，携带突变的患者来源细胞比对照组（来自未患病兄弟姐妹的重编程细胞）生长慢得多，”张说。生长缓慢的细胞是细胞衰老的典型标志，即一种“僵尸状态”：细胞停止分裂但拒绝死亡，并释放出损伤周围组织的炎症信号。患者细胞中三个独立的DNA损伤标志物均升高，同时CDKN2A基因（一种充当细胞周期“刹车”的基因）表达上调。这些细胞在某种意义上就像在真正开始之前就已燃尽。
探究原因需要一些耐心。由于IVNS1ABP与细胞分裂没有已知的直接联系，研究人员怀疑突变是通过一条尚未绘制出的蛋白质相互作用链间接造成损害。蛋白质组学筛查发现了14个可能涉及的候选蛋白，其中10个与肌动蛋白（赋予细胞形状的结构蛋白）相关。这指向了胞质分裂——细胞分裂的最终物理动作，即细胞必须将自己一分为二。在这个过程中，肌动蛋白丝必须组装成一个收缩环——一个紧密、均匀、圆形的结构，向内收缩以切断细胞。张精确地描述了其几何形状：它通常形成一个非常圆且均匀的环。而在患者细胞中，这个环萎缩且不规则，像一个扭曲的环而不是一个干净的圆形，这意味着细胞被不对称地拉开并在过程中受到损伤。“当这些肌动蛋白动态发生改变时，”袁说，“细胞无法在正确的时间和正确的位置进行细胞分裂。”
后果以一种既在意料之中又出乎意料的方式向外扩散。反复搞砸最终分裂的分裂细胞积累染色体损伤，从而触发衰老。在神经祖细胞中，这种影响可能尤其严重，因为发育中的大脑依赖于祖细胞在正确阶段精心协调地扩增为正确类型的神经元。该团队的脑类器官（由患者细胞衍生的三维组织簇）显示出比健康对照组更无序的结构和更少的正确模式化的发育中神经元，这与神经发育受损而非仅仅加速衰老相符。
谨慎地讲，存在一个治疗信号。当研究人员应用稳定肌动蛋白结构的化学物质时，正常细胞分裂率得到改善。这是一个细胞模型的结果，而非治疗声明，张的团队仍在开发动物模型来测试这种干预在体内是否有效。但它表明该机制至少在原则上是可处理的。“我们已经证明，如果我们纠正分子过程中的某些步骤，那么我们就可以修复一些缺陷，至少在细胞模型中是这样，”袁说。
这项工作的更广泛意义可能在于方法论而非医学本身。该疾病本身非常罕见；这似乎是第一个记录有此特定突变的家庭。但这种方法——将基因组测序与细胞重编程相结合，以定义一种未知疾病，然后在同一模型系统中探索潜在治疗方法——适用于那些因过于罕见而无法用常规方法研究的罕见遗传病的长尾。袁提出了一个或许最有用的框架：“用我们正在开发的动物模型进行补充研究将很重要，但我们已经完成的工作表明，这种方法是一种定义新疾病和开发潜在治疗方法的强大工具。”
在遗传学文献的某个角落，可能还有其他家庭，其他无法解释的过早衰老表现，其他头发出现不该有的变化的儿童。IVNS1ABP通路究竟是狭隘的奇闻，还是对衰老生物学（甚至在其典型形式中）具有更广泛的相关性，这个问题研究人员才刚刚开始提出。
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