摘要
目的： 虽然支气管扩张患者通常表现为不可逆的阻塞性肺功能障碍，但部分患者存在支气管扩张反应（BDR），且相当数量的患者接受支气管扩张剂治疗。我们通过随机对照试验评估了囊性纤维化（CF）和其他支气管扩张患者及健康对照者（HCs）的BDR。
方法： 纳入CF、原发性纤毛运动障碍（PCD）和非CF/PCD支气管扩张患者及HCs。受试者被随机分配接受沙丁胺醇（四喷）后安慰剂，或安慰剂后沙丁胺醇。BDR计算依据美国胸腔学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）标准，采用个体预测值（新方法）或初始值（旧方法）计算变化率。
结果： 纳入69名患者（CF=30，PCD=20，非CF/PCD=19）和20名HCs。CF和PCD患者（而非非CF/PCD组）对沙丁胺醇的平均反应显著高于安慰剂（CF-沙丁胺醇优先：2.82% vs. 0.85%，p=0.01；安慰剂优先：2.39% vs. -0.27%，p=0.02；PCD-沙丁胺醇优先：5.32% vs. 1.88%，p=0.01；安慰剂优先：2.24% vs. 0.77%，p=0.05）。少数患者显示显著BDR（新方法，>10%）：CF（0例）、PCD（2例）、非CF/PCD（0例）和HCs（2例）；旧方法下，PCD增加1例，非CF/PCD增加3例（>12%）。
结论： 显著BDR在支气管扩张患者中罕见。CF和PCD患者的反应高于安慰剂，但临床意义及最佳BDR判定方法仍需进一步研究。
1. 引言
支气管扩张（BE）是一种慢性呼吸道疾病，其特征是支气管永久性扩张和增宽。这种结构性改变常导致持续性咳嗽、每日咳痰和反复呼吸道感染，显著影响患者的健康和生活质量[1]。BE可能是多种慢性肺病的结果，许多疾病始于儿童早期。在囊性纤维化（CF）中，BE主要由上皮表面电解质和水转运障碍导致黏液增厚和慢性细菌感染引起[2]。原发性纤毛运动障碍（PCD）因纤毛结构或功能异常导致黏液清除障碍[3]。免疫缺陷时，BE可能由反复感染或炎症反应异常引起[4]。无论病因如何，临床表现常为肺功能进行性下降，肺功能检查通常显示阻塞性通气障碍[5]。
支气管扩张剂在BE管理中的应用广泛，但支持其疗效的证据有限且存在争议。与哮喘不同，BE患者的气道高反应性和BDR机制尚不明确[6-13]。部分研究提示，部分BE患者可能存在气道高反应性，这可能为支气管扩张剂的使用提供依据[14]。
除了药物干预，正压呼气（PEP）等气道清除技术可促进黏液排出并改善肺功能[15,16]。肺功能检查要求多次用力呼气，可能意外促进黏液清除，从而提高支气管扩张后肺功能值。但这种非药物机制对BE患者BDR测量的影响尚未充分研究。本研究旨在评估BE患者的BDR程度，并探讨反复用力呼气对BDR的可能贡献。
2. 方法
2.1 研究设计
本研究为单中心双盲随机对照试验，于2023年5月至2024年1月在儿科呼吸科进行。纳入标准：（a）诊断为CF、PCD或至少一次胸部CT证实BE；（b）临床稳定（研究前一周内无需全身抗生素）；（c）BDR测试前12小时未使用长效β受体激动剂（LABA），4小时未使用短效β受体激动剂（SABA）。排除标准：（a）5岁以下及（b）无法正确进行肺功能检查。
健康对照（HC）为门诊患者陪同的无症状亲友，排除报告呼吸道症状、哮喘诊断或治疗者。
2.2 随机化与盲法
每组单独随机，采用1:1比例。各组半数接受沙丁胺醇优先（四喷100μg）+安慰剂，半数接受安慰剂优先+沙丁胺醇。吸入后15分钟重复肺功能检查，每位受试者共进行3次检查（基线、第一次吸入后、第二次吸入后）。药物和安慰剂吸入器编码相同且不可区分。临床医生、技术人员和患者均不知晓分组。护士保管编码清单并递送吸入器，所有喷雾均通过储雾罐给药。
2.3 数据收集与肺功能检查
记录人口统计学、身高体重和用药情况。肺功能检查遵循ATS/ERS指南[17]，预测值采用全球肺功能倡议（GLI）方程[18]。BDR评估依据2021年ATS/ERS技术标准（新方法）：FEV1变化率=（用药后FEV1-用药前FEV1）/预测值；旧方法：FEV1变化率=（用药后FEV1-用药前FEV1）/用药前值[17]。新方法10%或旧方法12%视为显著反应。
2.4 数据分析
采用SPSS 28进行统计分析。样本量计算：检测5%FEV1差异，80%检验效能，α=0.05，需84例。健康对照组需12例检测中等效应量（Cohen's f=0.3）。
2.5 伦理
研究经机构伦理委员会批准（RMB-0025-23），并注册于ClinicalTrials.gov（NCT05932316）。
3. 结果
3.1 基线特征
89例纳入分析（CF=30，PCD=20，非CF/PCD=19，HCs=20）。患者平均年龄18.6±9.2岁，CF患者最年长（22.4±11.4岁），PCD最年轻（15.8±6.9岁，p=0.028）。各组FEV1无显著差异。
3.2 支气管扩张反应
所有患者（n=69）沙丁胺醇反应显著高于安慰剂（沙丁胺醇优先组：2.90% vs. 0.55%，p<0.001；安慰剂优先组：2.50% vs. 0.29%，p<0.001）。亚组分析显示CF和PCD患者反应高于安慰剂，但非CF/PCD组无此差异。HCs组沙丁胺醇优先组反应更大。
3.3 显著BDR
新方法显示4例（3%）显著反应（PCD 2例，HCs 2例）；旧方法显示额外1例PCD和3例非CF/PCD患者，总反应率9%。
4. 讨论
本研究首次通过随机对照设计评估BE患者的BDR。纳入CF、PCD和非CF/PCD患者，比较沙丁胺醇与安慰剂效果。假设除药物作用外，反复肺功能检查本身可能促进黏液清除，从而提高FEV1值。但结果显示沙丁胺醇反应高于安慰剂，且与给药顺序无关，提示药物作用而非机械效应。
所有患者平均BDR为2.5-2.9%，低于传统临床意义阈值（5%）。这支持BE为不可逆性气道疾病的结论。然而CF关键试验显示5.8% FEV1改善即具临床意义[22]，提示需重新评估BDR临床意义阈值。
与既往研究相比，本研究采用单日随机对照设计控制时间变量。Levine等报告39%CF和56.5%PCD患者至少有一次显著反应[12,24]，而Pollak等显示9.4%CF测试显著[11]，本研究3-9%结果更接近Pollak数据，提示重复测试增加检出率。
HC组2例显著反应可能反映未诊断哮喘或正常生理变异。近期研究显示22.3倍PCD与哮喘共存风险[27]。2022年ATS/ERS新标准建议采用预测值计算BDR，但其在儿童BE中的适用性尚未验证。
5. 结论
沙丁胺醇改善FEV1虽未达传统临床阈值，但仍优于安慰剂，提示β受体激动剂药物作用占主导。本研究提出BDR计算方法的争议，需大型纵向研究验证最佳方法。支气管扩张剂在BE中的应用应限于显著反应患者，尤其需评估PCD儿童合并哮喘的可能。
参考文献
[1-31]（略）
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