心力衰竭合并心房颤动患者中指南指导药物治疗与心率心律控制策略的选择 - 心脑血管

心房颤动(AF)在同时诊断为心力衰竭(HF)的患者中更为普遍，且与更差的心血管结局相关，包括心力衰竭相关失代偿、住院和死亡。一种病理过程对另一种的影响是复杂的，心血管结局因心房颤动类型和心力衰竭类型而进一步分化。此外，还有一部分患者被诊断为射血分数恢复的心力衰竭(HFrecEF)，其左心室射血分数(LVEF)的初始降低完全是由快速不规则心室率的心房颤动引起。对这些患者进行心律控制与改善心血管结局相关。这些发现提出了一个问题：在心力衰竭和心房颤动患者中，哪些患者除了使用指南指导的药物治疗(GDMT)外，还能从心律控制中获益最大？

本文分别讨论了心房颤动(AF)和射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者以及射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者的节律和心率控制。此外，还讨论了在这些心力衰竭亚型中使用导管消融与抗心律失常药物治疗的结局差异，以及指南指导的药物治疗(GDMT)对心房颤动的潜在抗心律失常作用。本文旨在为HFrEF和HFpEF患者的心房颤动治疗提供指导。

射血分数降低的心力衰竭

尽管根据HFrEF的病因或持续时间、LVEF、纽约心脏病协会(NYHA)分级和AF类型对结局进行进一步区分还有很大空间，但共识和委员会建议是在HFrEF患者中追求AF的心律控制，特别是通过导管消融(CA)。这一建议基于随机和观察性文献，包括亚组和荟萃分析，证明当进行CA时，心血管结局和/或死亡率显著降低。最可能从消融中受益的患者的进一步区分可能基于整合额外标志物，如心脏MRI的晚期钆增强，或心内膜电解剖标测的低电压区域总负担。支持导管消融作为AF和HFrEF一线治疗的最强数据来自CASTLE-AF试验的结果，这是一项观察性研究，与CASTLE-AF、CABANA和CABANA AF-HF亚组研究的结果一致。

在HFrEF患者中，除了CA外，心律控制的选择仅限于胺碘酮或多非利特和心脏复律。推荐胺碘酮和多非利特是基于这些药物在HF患者中的安全性，对血流动力学影响最小。其他抗心律失常药物与死亡率增加相关。

将HFrEF和AF患者随机分配至胺碘酮或多非利特的研究未能始终显示死亡率获益，这受到维持窦性心律效果低的影响。在AATAC试验中，胺碘酮在2年期间对心律控制的有效性为34%。相比之下，在AATAC试验中被随机分配至CA的患者保持窦性心律的可能性高71%。在充血性心力衰竭抗心律失常治疗生存试验(CHF-STAT)中，胺碘酮与心率控制在HFrEF和AF患者中进行了比较。两组生存率无差异，胺碘酮维持窦性心律的有效性为31%。维持窦性心律的患者生存率显著高于仍处于AF的患者。DIAMOND-CHF研究比较了多非利特与心率控制在AF和HFrEF患者中的效果。两组死亡率无显著差异。12个月时，多非利特已使44%的患者转复，若包括多非利特与电复律，则为61-79%。

无论LVEF如何，β受体阻滞剂主要被推荐用于AF患者的心率控制。在CAPRICORN试验中，卡维地洛治疗在平均1.3年的随访期内导致AF或心房扑动(AFL)的发生率较低。该试验将MI后患者随机分配至安慰剂或卡维地洛，不限于HFrEF患者。值得注意的是，卡维地洛等β受体阻滞剂在HFrEF患者中降低死亡率的益处在AF患者中可能会减弱。

Dig-trial早于当前的GDMT，主要纳入了NYHA II-III级HF患者，显示地高辛治疗2-5年对死亡率没有影响，但适度降低了死亡和住院的综合风险。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂在HFrEF中应谨慎使用。根据ANDROMEDA研究，决奈达隆不应给予失代偿性HF患者。对于心室率无法控制且心律控制策略无效的AF患者，可以考虑房室结(AVN)消融联合双心室起搏。

GDMT是HFrEF治疗的必要条件。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNIs)、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可降低HFrEF患者的发病率和死亡率。在SOLVD试验中，依那普利预防了AF的发生，类似发现也见于MI后左心室(LV)功能障碍人群使用群多普利的研究。在Val-HeFT试验中，缬沙坦预防了AF的发生；在CHARM试验中，坎地沙坦也有类似发现。尚无数据显示ARNIs能预防AF。在荟萃分析中，沙库巴曲-缬沙坦与依那普利或缬沙坦相比，并未降低AF发生率；在PARAGON-HF试验中，沙库巴曲-缬沙坦对无AF病史患者的AF发生率无影响。依普利酮作为盐皮质激素受体拮抗剂，在EMPHASIS-HF试验的二次分析中，与安慰剂相比降低了AF发生率。然而，在TOPCAT事后分析中，螺内酯未减少AF发生。在DECLARE-TIMI 58试验中，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂达格列净降低了有无HF患者的AF发生率，但在DAPA-HF试验中对AF无影响。

随着HFrEF的GDMT通过使用β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂发展为更现代的I类推荐，心律与心率控制再次在AF-CHF和CAFE-II试验中被探索。在AF-CHF试验中（主要是胺碘酮试验），未发现死亡率差异。由于心律失常相关原因，心律控制组的住院率更高。在该研究中，大多数患者(58%)在胺碘酮治疗期间会发生AF复发，且复发期未指明。AF-CHF试验的随访分析使用心律作为时间依赖协变量发现，AF并未导致死亡率或心力衰竭增加，即使比较高与低窦性心律患病率的患者。CAFE-II也使用胺碘酮，主要关注持续性AF和HFrEF。以生活质量变化为主要结局，未发现显著差异。

总体而言，药物心律控制相对于充分的心率控制没有确定的死亡率获益（表1）。此外，药物心律控制可能与增加的医疗成本相关，原因包括心律失常相关住院、药物毒性或反复需要心脏复律。然而，大多数研究表明维持窦性心律可以降低死亡率，这指出了抗心律失常药物的局限性：它们单独使用不足以转换或维持窦性心律足够长时间以显示获益。患者不应中断或停用HF GDMT以启动或维持抗心律失常治疗。考虑到这些因素，HFrEF患者的心律控制应主要通过CA进行。此外，消融的益处在AF亚型中似乎显而易见且持久，非阵发性AF患者的绝对变化更大。

有些HFrEF患者可能不会从CA的心律控制中获益。晚期HF和较高NYHA分级的患者通过消融获得的益处不确定。那些患有永久性AF或严重心房心肌病证据（尤其是继发于瓣膜病）的患者可能不会从心律控制中获益，尽管这些患者通常被排除在随机试验之外。作者认为，除非有禁忌症或安全问题，HFrEF和AF患者的节律控制应通过CA进行，因为药物选择有限且维持窦性心律有益（表1和表2）。对于不能进行心律控制策略且药物心率控制未达到目标的患者，应考虑AVN消融联合双心室或生理起搏。图1概述了HFrEF和AF患者的治疗算法。

射血分数保留的心力衰竭

HFpEF的定义、诊断和治疗仍然存在差异，没有药物或干预被一致证明能像HFrEF患者那样降低心血管死亡率。这种诊断HFpEF的非标准化方法，加上对该HF亚型有限的GDMT，导致在比较AF患者中心律与心率控制的观察性和随机研究中存在显著的结果异质性。

欧洲心脏病学会(ESC)指南目前推荐β受体阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米和地高辛用于HFpEF患者的心率控制(<100-110 BPM)。静脉注射胺碘酮可能仅适用于急性情况。此外，没有一致的数据表明GDMT能减少HFpEF患者的心房颤动发生。EMPEROR Preserved试验正在研究恩格列净是否能有效抑制该患者群体中的AF。在DELIVER试验中，达格列净改善了AF患者的总体结局，但未抑制AF的发生。在TOPCAT试验中，螺内酯未减少有症状HFpEF患者的AF或AFL新发或复发。最后，尽管依普利酮降低了肾病患者的AF发生率，但在HFpEF患者中尚未显示这一效果。

目前，已有三项已发表的随机试验比较了通过消融进行心律控制与心率控制在AF和(主要是)HFpEF患者中的效果。在RAFT-AF试验中，HFpEF患者被定义为LVEF >45%、N末端前脑钠肽水平升高以及NYHA II-III级HF的患者。研究中约40%的患者群体患有HFpEF。比较消融与心率控制，在至少2年的随访期内，所有患者的首要结局（心血管死亡率或HF事件）没有显著差异。这些发现在仅限于HFpEF患者的亚组分析中仍然成立。CABANA试验的亚组分析受到限制，因为HF的定义和诊断依赖于临床解释，没有特定的诊断标准。然而，当仅分析被诊断为HF的患者（其中大多数患者的EF >40%）时，死亡、卒中、出血或心脏骤停的主要复合结局显著有利于消融而非药物治疗（药物心律或心率控制）。当分析CABANA中具有高改良H2FPEF评分的患者时，这一结果可重现。H2FPEF评分是一个用于确定HFpEF可能性的加权评分系统。

在Chieng等人的研究中，HFpEF的诊断更为严格，要求静息或运动时肺毛细血管楔压(PCWP)升高，且EF ≥50%。该研究比较了消融与药物心律或心率控制；心率控制组被定义为在AF中心室率<100 BPM且静息收缩压<160 mmHg。该6个月随访研究的主要终点是PCWP的差异。尽管这是一项仅31名患者的小型研究，但在随机分配至消融的患者中，随访时PCWP有显著降低。药物治疗维持组未见显著差异。此外，运动右心导管检查数据的充分改善表明，在随访测试中，随机分配至消融的患者中有一半可能逆转HFpEF诊断（表3）。

EAST-AFNET4试验未将消融作为唯一的心律控制选项，但在AF诊断后1年或更短时间内入组的患者中比较了早期心律控制与心率控制。该试验的显著之处在于早期心律控制与心血管死亡、卒中、HF或急性冠脉综合征住院的显著降低相关。大多数患者接受了各类抗心律失常药物治疗，而非消融。在关注HFpEF患者的后续分析中，治疗组之间无显著差异。

包括随机和观察性研究的荟萃分析聚焦HFpEF发现，心律控制（无论是导管消融还是抗心律失常药物）在降低全因和心血管死亡率方面显著优于心率控制。最后，Xie等人的队列研究注意到，在倾向评分匹配的患者被分配至药物治疗时，分配至消融的患者HF住院率显著降低。全因死亡率无差异。对HFpEF中AF消融的额外全面回顾证实了有利结局且安全性无 compromise。

尽管HFpEF患者中AF的心律控制在死亡率数据上不如HFrEF患者那样一致或有力，但这不应否定其潜在获益。与心率控制相比，心律控制（无论是通过CA还是药物治疗）在HFpEF患者中显示出降低发病率的证据。此外，请记住，这些研究中HFpEF患者的定义和纳入仍然各不相同。鉴于HFpEF的定义、诊断和病因可能需要进一步的澄清和标准化，因为结局可能有所不同。例如，合理考虑AF诱导的HFpEF患者中，心律控制在多个结局上将显著优于心率控制，而在继发于多种重要合并症的HFpEF患者中可能不会出现这种差异。HFpEF的严重程度也需要进一步探索，根据LVEF范围分离组别。未来文献还需要根据AF亚型进一步分层结局。

作者认为，在HFpEF患者中，应尽可能在可行和安全的情况下追求心律控制。可以通过抗心律失常药物或消融尝试心律控制，尽管消融在持久维持窦性心律方面最为有效。除了胺碘酮和多非利特外，在近期无HF失代偿的HFpEF患者中，决奈达隆也可考虑用于AF。ATHENA试验中有许多此类老年、高血压和舒张功能障碍的患者。GDMT可能具有控制高血压和最小化左心房扩张的次级优势，长期来看可能有助于抑制AF（表3）。图2概述了HFpEF和AF的治疗算法。

结论

在HFrEF患者中，应优先考虑心律控制策略，特别是CA，与GDMT一起以降低心血管死亡率。相反，在AF的HFpEF患者中，心律控制没有确认的死亡率获益，但可以降低发病率。心律控制的最大获益似乎发生在早期诊断和治疗时，强调了HF可逆的潜在窗口期以及AF和HF之间的重叠发病机制，无论亚型如何。CA提供了最持久的心律控制机会，可以安全地进行且风险最小。这还可以避免或减少各种抗心律失常药物的使用，这些药物可能会与HF患者所需其他药物的治疗剂量产生相互作用或限制。