关键发现
- 一名长期患有1型糖尿病的患者接受了经UP421基因编辑的胰岛细胞移植，该技术可规避免疫排斥反应。
- 即使未使用免疫抑制剂，患者在12周内未对基因编辑细胞产生免疫应答。
- 这项首次人体研究报告证明了该方法的可行性，但仍需长期随访验证疗效、安全性和持久性。
研究人员报告称，一名1型糖尿病(T1D)患者首次在无需任何免疫抑制剂的情况下，通过胰岛细胞移植恢复了自身胰岛素分泌能力。
乌普萨拉大学的Per-Ola Carlsson教授及其团队在概念验证研究报告中指出，通过CRISPR相关的Cas12b蛋白编辑和慢病毒转导技术，对异体供体胰岛细胞进行了基因改造以避免排斥反应。
该患者移植后未接受任何糖皮质激素或抗炎/免疫抑制药物，在12周时仍未对基因编辑细胞产生免疫应答。同时，其糖化血红蛋白(HbA1c)水平在此期间下降约42%，C肽测量显示稳定的葡萄糖反应性胰岛素分泌。
这项案例研究已于1月首次公布，并于周一发表在《新英格兰医学杂志》上。
Carlsson团队强调："这项首个人体研究的结果表明，异体低免疫工程胰岛细胞具有免疫逃逸特性。这些移植并植入T1D患者前臂肌肉的细胞不仅未引发免疫应答，还成功规避了针对非编辑或部分编辑细胞的同种免疫反应。"
研究团队成功实现了供体细胞在人体内的早期存活，这些细胞对免疫系统具有"隐身"特性。具体而言，他们采用了Sana生物技术公司的UP421平台，该基因编辑的人类低免疫平台(HIP)胰岛细胞已获得瑞典监管机构批准。
Carlsson等人写道："虽然诱导同种异体移植免疫耐受长期以来被视为圣杯，但我们的初步研究表明，免疫逃逸为规避同种排斥反应提供了替代方案。"
该研究为功能性治愈1型糖尿病开辟了新路径。美国FDA于2023年批准了首个用于T1D的异体胰腺细胞治疗产品donislecel(Lantidra)，而VX-880干细胞衍生胰岛细胞疗法也已进入III期临床试验。
多伦多大学的Trevor Reichman教授评价称："Lantidra和VX-880都需要患者完全免疫抑制，这限制了其在更广泛T1D人群中的应用，而UP421是首个可能无需任何免疫抑制的疗法。"
宾夕法尼亚大学的James Markmann教授认为："这种新方法是令人兴奋的进步，未来可能具有临床应用价值。"但他同时指出，真正应用于临床需要干细胞衍生产品，因为依赖遗体供体胰岛并不现实。
研究对象是一名42岁、患有37年T1D的男性，移植前糖化血红蛋白水平为10.9%，每日胰岛素剂量32单位，且检测到谷氨酸脱羧酶和胰岛抗原2自身抗体。
供体为一名60岁O型血捐赠者，HbA1c为6.0%。胰岛细胞经乌普萨拉大学医院冷缺血处理后，在奥斯陆大学医院完成基因编辑，共制备7960万个工程HIP胰岛细胞，通过17次注射植入患者左前臂桡侧肌。
术后共记录4起不良事件，包括外周静脉导管部位的轻度血栓性静脉炎和左下臂感觉异常，均未被判定为严重或与UP421相关。
尽管移植后3周内出现T细胞介导的免疫和供体特异性抗体峰值，但Carlsson团队未检测到针对HIP胰岛细胞的同种免疫反应。
研究团队表示，低免疫工程胰岛细胞的长期表现仍需观察，Reichman指出："需要更长时间的随访来验证这种治疗方法的疗效和持久性。"
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