圣路易斯华盛顿大学医学院的新研究为越来越多的证据增添了新内容，即帮助脑细胞分解和消除自身细胞废物是一种有前景的神经退行性疾病治疗策略。在实验室实验中，研究人员发现，暴露于一种新型化合物可以清除模拟额颞叶痴呆（一种毁灭性且最终致命的疾病）的人类神经元中的有害蛋白质，并防止这些神经元死亡。
该研究于3月31日发表在《自然·通讯》杂志上。
研究人员表示，该研究结果进一步证明，增强自噬（一种参与分解和回收细胞废物的关键细胞过程）可能有助于治疗神经退行性疾病。已知自噬会随年龄增长而下降，因此恢复自噬的策略可能有助于解决多种与年龄相关的疾病。
由塞莱斯特·卡奇博士（圣路易斯华盛顿大学医学院芭芭拉·伯顿与鲁本·M·莫里斯三世精神病学教授）领导的研究人员研究了一种名为tau的脑蛋白的特定突变，该突变导致蛋白质错误折叠并改变其正常功能。通常，当tau蛋白错误折叠时，它们会在神经元内积聚，并导致各种形式的痴呆，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆——一种类似于阿尔茨海默病的神经退行性疾病，通常发病更早（中年），并且通常涉及认知衰退之前显著的个性和行为变化。
“我们发现这种tau突变会堵塞细胞正常的清洁系统，干扰脑细胞清除错误折叠蛋白质的方式。其中一种化合物在使细胞清除错误折叠蛋白质方面表现出几乎恢复正常状态的惊人效果。未来，我们可以设想针对神经退行性疾病的新疗法，类似于我们现在用于癌症的治疗方法：多管齐下的治疗，结合多种药物同时攻击疾病的不同方面。”
塞莱斯特·卡奇博士，圣路易斯华盛顿大学医学院芭芭拉·伯顿与鲁本·M·莫里斯三世精神病学教授
例如，在阿尔茨海默病中，一种旨在增强自噬的疗法可以帮助清除tau蛋白，理论上可以与FDA批准的抗体疗法（减少另一种在神经元内积聚并导致痴呆的阿尔茨海默病蛋白β-淀粉样蛋白）联合使用。更广泛地说，基于自噬的清除错误折叠蛋白质的方法可以与反义寡核苷酸等减少这些蛋白质产生的药物相结合，从而形成互补的双管齐下策略。
本研究分析的tau突变最早于1998年由圣路易斯华盛顿大学医学院奈特阿尔茨海默病研究中心的科学家发现。在这项新研究中，研究人员研究了从携带tau突变的额颞叶痴呆患者皮肤细胞重新编程而来的神经元。在这些神经元中，突变的tau蛋白导致参与自噬的废物回收中心——溶酶体功能失调，使细胞废物在溶酶体中积累，这可能促进神经元死亡。研究人员发现，用化合物G2的类似物增强自噬可以改善废物的清除，降低溶酶体中的tau蛋白水平，并防止细胞毒性和死亡。
G2于2019年在圣路易斯华盛顿大学医学院的共同作者大卫·H·珀尔马特医学博士（医学事务执行副校长、乔治与卡罗尔·鲍尔医学院院长、斯宾塞·T与安·W·奥林杰出教授）、加里·A·西尔弗曼医学博士（哈里特·B·斯珀勒教授、儿科学系主任）和斯蒂芬·C·帕克博士（新生儿医学部儿科学教授）的实验室中被发现。G2是通过筛选实验发现的，这些实验旨在寻找能够减少α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（可导致严重肝病）线虫模型中一种易聚集蛋白质积累的药物。该化合物后来被证明可以在哺乳动物细胞模型系统中增强自噬功能。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员还表明，在模拟亨廷顿病（一种由出生时即存在的基因突变引起的致命遗传性神经退行性疾病）的细胞中，G2可以保护脑细胞免于死亡。根据圣路易斯华盛顿大学医学院安德鲁·S·柳博士（菲利普与西玛·K·尼德曼杰出教授、发育生物学系）领导的研究，在亨廷顿病的细胞模型中，该化合物防止了有害RNA分子的积累。
“令人兴奋的是，这种化合物在多种神经退行性疾病中都具有保护作用，”卡奇说。“即使在不同类型的细胞中积累不同的功能失调蛋白质，G2似乎也具有类似的保护作用。”
有证据表明G2有助于细胞清除多种细胞类型中的有害分子，这些分子涉及不同疾病，因此G2及其类似物是预防由错误折叠蛋白质或其他有害分子毒性积累引起的细胞死亡（包括神经退行性变）的有吸引力的候选分子。
未来，卡奇和她的同事计划继续评估G2在清除由多种tau突变引起的错误折叠蛋白质以及在多种脑细胞类型中的有效性。
来源： WashU Medicine
期刊参考文献： Mirfakhar, F. S., 等. (2026) 致病性Tau突变驱动自噬-溶酶体功能障碍，限制额颞叶痴呆模型中Tau的降解. 自然·通讯. DOI: 10.1038/s41467-026-70473-5.
【全文结束】