心胸手术中的多模式镇痛：阿片类与非阿片类药物在疼痛管理中的应用：第一部分 - 心脑血管

疼痛在心胸外科手术中可归因于多种因素。此外，如果未能充分治疗，与心胸手术相关的疼痛可能会显著加重，并导致包括慢性疼痛综合征在内的多种并发症。尽管阿片类药物仍然是这些手术的主要治疗手段，但利用完善的多模式镇痛方案来减少阿片类药物使用的策略，在这一患者群体的适当疼痛管理中显得尤为重要。麻醉医生必须了解可用的各种药理学和非药理学方法、其益处和不良反应，以及支持这些方法效用的相关文献。

背景

国际疼痛研究协会（IASP）将疼痛定义为“一种与实际或潜在组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验，或以这种损伤描述”。心脏手术中的疼痛可能由多种生理刺激引起，从而引发急性和持续性术后疼痛。根据IASP的定义，持续性术后疼痛是指手术后持续超过两个月的临床疼痛。据估计，心脏手术后6个月有37%的患者受到影响，而在两年时则为17%。持续性疼痛会负面影响生活质量并导致更差的健康结果。因此，制定有效且安全的术后疼痛缓解或预防策略对于临床医生来说至关重要。疼痛可以通过多种经过验证的疼痛量表进行评估，常用的三种类型包括数值评分量表（NRS），它使用数字来评定疼痛；视觉模拟量表（VAS），它通过图片匹配你的疼痛水平；以及分类量表，该量表结合了诸如文字、数字、颜色或身体部位等元素来描述疼痛。

未受控制的术后疼痛具有有害影响，例如增加发展成慢性胸骨切开术后疼痛的风险、延长康复期、恶化肺功能并增加肺不张和肺炎的风险。此外，不当的疼痛管理可能与不利的血流动力学参数有关，如高血压和心动过速，这可能加剧心肌氧需求或诱发心律失常。

本综述文章的重点是向从业的麻醉医生提供关于心脏手术患者的疼痛管理选项、益处和不良反应的详细回顾，以及支持其使用的证据。主题分为两部分：第一部分简要介绍了心脏手术疼痛和目前使用的药理疗法；第二部分简要介绍了心脏手术后的快速康复（ERACS），并详细讨论了包括区域技术和替代疗法在内的非药理学方法。

阿片类和非阿片类药物

基于阿片类药物的麻醉多年来一直是心脏外科手术的主流。这些技术可以追溯到20世纪60年代，由于吗啡等阿片类药物具有血流动力学稳定性和可靠的镇痛效果。甚至主要的麻醉教科书也引用阿片类药物作为心脏手术患者的主要阿片剂。如今，随着芬太尼和舒芬太尼等合成阿片类药物的出现，基于阿片类药物的麻醉仍构成许多心脏麻醉的基础。它们通过激活G蛋白偶联受体和抑制初级传入神经元中枢和外周末端的动作电位形成，发挥高度有效的抗伤害感受效应。阿片类药物的其他作用包括从中脑起源的下行导水管周围灰质镇痛途径的去抑制。这些药物在提供高效镇痛的同时还能保持血流动力学稳定性，即使在较高剂量下也是如此。然而，它们的使用伴随一些副作用，使临床医生在使用这些药物时需谨慎。特别是静脉注射阿片类药物有很高的术后恶心、呕吐和便秘风险，并且在易感个体中可能导致显著的呼吸抑制。心脏病是术后阿片类药物相关呼吸抑制发生的一个主要风险因素。在心脏手术中使用阿片类药物的一个更大隐忧是新发持续阿片类药物使用障碍的风险，定义为从未使用过阿片类药物但在术后14天内首次填写阿片处方并在术后90-180天再次填写处方的患者。持续阿片类药物使用障碍影响近9.8%的术后患者。随着多模式无阿片类镇痛和ERAS协议的发展，对阿片类治疗的依赖可能会减少，转而采用副作用较少的替代药物和技术。有证据表明，临床医生应谨慎使用阿片类药物，术后剂量应尽量少，并保持对患者的警惕随访，以降低人群中阿片类药物使用障碍的发生率。

芬太尼

芬太尼是一种合成阿片类药物，其作用机制与吗啡相似，具有约50-100倍吗啡毫克当量（MME）的镇痛效果。在心脏手术患者中，芬太尼因其较吗啡更高的血流动力学稳定性而受到欢迎。此外，芬太尼及其衍生物（例如瑞芬太尼）起效速度快，易于滴定，并能提供出色的镇痛和遗忘效果，而不会显著改变血流动力学状态。传统上，芬太尼已用于成人和儿科的心脏诱导超过十年。建议谨慎使用芬太尼或其他快速起效的麻醉剂，以实现早期拔管。Deshpande等人显示，在快速通道方案中，芬太尼与舒芬太尼作为平衡技术的一部分相比，提供了血流动力学稳定性，且ICU停留时间没有差异。此外，利多卡因等辅助剂在维持心血管稳定性方面具有协同作用，同时防止气道仪器引起的血流动力学波动。然而，虽然使用芬太尼可以预测性地减少心脏手术相关的应激反应，但高剂量并没有太多优势，并且可能产生负面副作用，如躯干僵硬、胸壁顺应性降低、通气困难和血流动力学不稳定，延长插管时间和ICU停留时间。最近推动快速通道方案鼓励谨慎使用芬太尼，并添加辅助剂，以实现早期拔管、活动和营养。

美沙酮

美沙酮是一种合成长效μ受体激动剂，正越来越多地应用于围手术期。由于其相对较长的半衰期，美沙酮在治疗阿片类药物使用障碍方面取得了广泛应用；然而，美沙酮还提供显著的NMDA拮抗作用，这有可能相对于其他阿片类药物实现更大的镇痛效果。然而，美沙酮的主要不良反应之一，特别是在心脏患者群中特别值得关注的是QT间期延长的潜力。最近的研究表明，高剂量美沙酮、低钾血症、肝衰竭和同时使用其他已知会引起QT延长的药物与较高的QT延长风险相关。因此，在开始美沙酮治疗前必须格外关注患者的心电图，并进行全面的风险评估。此外，当与典型的短效阿片类药物方案结合使用时，术中美沙酮的使用已被证明可以在不影响疼痛评分、拔管时间或ICU停留时间的情况下产生阿片类药物节约效应。与其他阿片类药物相比，美沙酮在与心胸外科手术相关的急性术后疼痛方面表现出类似的减轻效果。最近的研究表明，美沙酮可以减轻心胸外科手术后的急性术后疼痛，使其成为多模式镇痛方案的重要组成部分。

氢吗啡酮

氢吗啡酮是一种半合成阿片类镇痛药，主要作用于μ受体，类似于上述药物。尽管其效力比吗啡更强，但其半衰期约为11小时，与芬太尼相对短暂的半衰期不同。与吗啡相比，氢吗啡酮在管理术后疼痛方面没有额外的好处。有趣的是，氢吗啡酮的一种代谢物，氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸（H3G），已与神经兴奋性相关联，导致震颤、肌阵挛、躁动和认知功能障碍等症状。此外，由于H3G主要依赖肾清除，接受氢吗啡酮治疗且已有肾脏疾病的个体应监测H3G积累的变化。

舒芬太尼

舒芬太尼是一种亲脂性、合成的阿片类药物，选择性作用于μ阿片受体。它具有非常高的治疗指数，通常在心脏手术期间以目标控制的连续静脉输注形式给药。舒芬太尼的连续给药可能对缺氧-再氧化损伤提供保护。此外，其心血管安全性、有利的药代动力学特性、快速分布和短消除半衰期，使其成为心脏手术中常用的麻醉剂。

随机分配至较低剂量的连续舒芬太尼输注的心脏手术患者术后疼痛评分和吗啡消耗量低于那些接受较高剂量的患者，可能是由于术后痛觉过敏的发生率较低。与接受快速通道心脏手术的患者中的瑞芬太尼相比，舒芬太尼减少了术后镇痛的需求，但增加了气管拔管时间和恢复区停留时间。与芬太尼和瑞芬太尼相比，舒芬太尼的拔管时间、住院时间和住院费用相当。

吗啡

吗啡主要在肝脏代谢为具有显著镇痛效果的吗啡-6-葡萄糖醛酸。内皮细胞上存在对吗啡敏感的μ-3阿片受体，这种受体通过一氧化氮释放与血管扩张相关。历史上，大剂量的术中吗啡（例如，9.3 mg/kg）与血管扩张、低血压和术中需要更多的血液和液体有关，以及术后机械通气时间延长。这些缺点促使许多从业者减少心脏手术中吗啡的使用，尽管有证据表明其具有良好的镇痛性能。例如，吗啡在通过正中胸骨切开术进行心脏手术后的术后疼痛控制中与氢吗啡酮一样有效，无论是静息还是深吸气时。使用吗啡进行心脏手术并伴有体外循环的患者改善了术后生活质量指标和疼痛评分，作为平衡麻醉技术的一部分，与芬太尼相比也有优势。

鞘内注射吗啡在心脏手术中显示出巨大希望，其好处包括减少术后疼痛评分、延迟首次使用阿片类药物的时间以及减少术后吗啡需求。然而，鞘内注射吗啡也会延迟及时拔管，而既能带来镇痛益处又不会延长术后机械通气时间的鞘内注射吗啡剂量尚未明确。未报告任何脊髓血肿，使得鞘内注射吗啡成为一种安全的替代给药途径。

曲马多和他喷他多

曲马多和他喷他多都是中枢作用的合成阿片类镇痛药，通过阿片受体活性（μ受体）和不同程度的血清素-去甲肾上腺素抑制（SNRI）发挥作用。他喷他多比曲马多具有更强的阿片受体活性和较弱的血清素抑制作用。相比之下，曲马多已被证明会影响去甲肾上腺素和血清素系统，类似于SNRI类抗抑郁药。此外，曲马多是一种前药，因此主要通过其代谢产物去甲曲马多发挥作用，后者对μ受体具有高亲和力。另一方面，他喷他多不是前药，因此在细胞色素P450系统存在遗传缺陷的患者中可能具有更可靠的效果。这两种药物都有多种形式，包括口服和静脉注射。由于药代动力学的一些差异，他喷他多被证明比曲马多具有更好的镇痛效果和较少的副作用。

这些药物在许多国家都可以买到，并逐渐成为多模式镇痛的主流。尽管被归类为鸦片类药物，但它们并不像传统的鸦片类药物那样表现，因此与吗啡和羟考酮等鸦片类药物相比具有更好的副作用特征。他喷他多已被证明与羟考酮和吗啡一样有效，同时改善了胃肠道耐受性并减少了其他与鸦片类药物相关的副作用，如呼吸抑制、认知障碍和瘙痒。曲马多由于其相对其他鸦片类药物更有利的安全性特征，越来越多地被用作ERACS协议中的辅助手段。研究表明，曲马多在包括对乙酰氨基酚等非鸦片类药物在内的多模式镇痛方案中的使用，也可以改善心脏手术后的疼痛控制并减少整体鸦片类药物需求。此外，由于多重受体活性，曲马多和他喷他多相对于吗啡、氢可酮和羟考酮具有较低的滥用潜力和较低的依赖和戒断风险。

曲马多和他喷他多是新型药物，提供多模式鸦片类和非鸦片类镇痛益处，且副作用特征低于传统鸦片类药物，因此使它们成为多模式疼痛模型中有吸引力的选择。

非甾体抗炎药 (NSAIDs)

非甾体抗炎药 (NSAIDs) 是一类具有退热、镇痛、抗炎和抗血小板特性的药物。它们是环氧化酶的有效抑制剂，因此在调节将花生四烯酸转化为含二十碳五烯酸（包括血栓素、前列腺素和前列环素）的途径中至关重要。因此，这些药物通过减少含二十碳五烯酸的数量来发挥其治疗效果，最终减少炎症反应。尽管它们广泛使用，但在心脏手术中使用NSAIDs有许多理论上的风险，这本质上是由于对含二十碳五烯酸合成的强烈抑制。最令人担忧的不良事件包括术后出血风险增加和急性肾损伤。在选择性COX-2抑制剂中，生物学合理性和临床数据表明使用它们会增加动脉粥样硬化和血管风险。

尽管存在这些推测的风险，针对心脏手术围手术期使用NSAIDs的安全性和有效性所进行的研究表明，它们的使用可能有益。基于NSAIDs的多模式镇痛无疑比基于鸦片类药物的方案更能减少疼痛、恶心和呕吐。有证据表明，心脏手术中术前和术后连续使用NSAIDs并不会增加AKI的风险或因出血并发症导致的二次手术率。事实上，继续使用阿司匹林（一种NSAIDs亚型）可能与对慢性肾病（CKD）患者和正常肾功能患者AKI发展的保护作用有关。然而，有些研究报告了NSAIDs的矛盾术后影响，主要是轻微增加的血清肌酐水平。两项研究发现，心脏手术后使用环氧化酶-2（COX-2）抑制剂增加了心肌梗死、中风和肺栓塞等并发症的发生率后，美国食品药品监督管理局（FDA）于2005年发布了黑框警告，其中包括CABG后立即使用NSAIDs的禁忌症。

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚（泰诺）是一种众所周知的辅助镇痛剂，其在心脏手术围手术期疼痛管理中的应用已被详细描述。尽管有几种途径假设对乙酰氨基酚发挥其镇痛和退热效果，抑制环氧化酶-2（COX-2）途径和随后中枢神经系统内的前列腺素合成是主要焦点。调节下行五羟色胺能和阿片受体系统是对乙酰氨基酚可能发挥作用的其他系统。无论其作用机制如何，对乙酰氨基酚在减少围手术期疼痛方面是有效的。随机对照试验表明，静脉注射对乙酰氨基酚可降低术后疼痛评分和阿片类药物的使用。其他研究报告了反对对乙酰氨基酚节省阿片类药物特性的证据。尽管结果混杂，考虑对乙酰氨基酚的相对低成本及其在特定患者群体中的实用性仍然很重要。

接受阿片类药物和辅助对乙酰氨基酚治疗的患者与接受安慰剂的阿片类药物相比，平均动脉压（MAP）、心率（HR）和拔管时间更低。恶心和呕吐的发生率也较低。总体而言，当在心脏手术背景下作为辅助使用静脉注射对乙酰氨基酚时，患者报告通过视觉模拟量表（VAS）评分和整体“更好的疼痛体验”感受到的疼痛更少。当与其他非阿片类镇痛药（特别是右美托咪定）通过静脉输注结合使用时，对乙酰氨基酚显示出阿片类药物节省效应。与单独接受右美托咪定的患者相比，分配到右美托咪定和对乙酰氨基酚双疗的患者的MAP、HR、插管前后阿片类药物消耗量和疼痛评分均有所下降。考虑到这些发现，对乙酰氨基酚和其他非阿片类镇痛药可能作为心脏手术术后疼痛管理中阿片类药物治疗的潜在替代或辅助手段。虽然前述对乙酰氨基酚的效果是在静脉注射的背景下研究的，但在没有静脉制剂的医院系统中，术前给予缓释对乙酰氨基酚可能是一个合理的替代方案。

对乙酰氨基酚在特定患者群体中具有高实用性。具体而言，对于患有肾病和其他AKI风险的个体来说，它是NSAIDs的一种低成本替代品。正如前所述，由于担心肾功能下降，NSAIDs在心脏手术中相对禁忌。尽管几项RCT显示NSAIDs对术后肾功能和AKI发病率的影响较小，但这种关系仍然不清楚。相反，对乙酰氨基酚对肾功能的保护作用已在成人和儿童人群中得到很好的确立。除了作为NSAIDs的更安全替代品外，试验表明对乙酰氨基酚在感知疼痛方面的减少效果相似，且在术后24和48小时的效果更好。对乙酰氨基酚的另一个独特方面在于减少老年人术后谵妄的发生率。据估计，多达一半的心脏外科重症监护病房患者受到谵妄的影响；年龄大于65岁是一个已确定的风险因素。根据DEXACET随机对照试验的报道，静脉注射对乙酰氨基酚在减少60岁以上心脏手术患者术后谵妄方面的效果优于丙泊酚和右美托咪定。

对乙酰氨基酚是一种成本效益高且高效的镇痛辅助剂，在心脏手术后的术后疼痛管理中具有多种用途。考虑到心脏手术后谵妄的高发生率以及对乙酰氨基酚（尤其是在老年人群中）的有效性，我们建议在其标准中包含对老年患者和已识别谵妄风险因素的个体使用。有必要进一步研究以检查口服制剂的疗效。当前研究其在心脏手术中使用情况的证据使其成为符合ERAS协议/指南的镇痛候选药物。

氯胺酮

氯胺酮是一种通过非竞争性拮抗NMDA受体来发挥其麻醉和镇痛效果的药物。氯胺酮还表现出许多拟交感神经特性，这对心脏手术患者尤其相关。这些影响既有积极的也有消极的，帮助设定了氯胺酮在心脏手术中的适应症和禁忌症。适应症包括心室功能低下或低血压的患者。相反，禁忌症包括冠状动脉疾病患者，因为心率增加会对心肌氧供需比产生负面影响并耗尽儿茶酚胺的患者。除氯胺酮的拟交感神经特性外，使用这种药物还有其他缺点。一个例子是精神模仿反应的高发生率；然而，这可以通过与苯二氮卓类药物联合使用来减弱。

支持在心脏手术中使用氯胺酮发挥其镇痛效果的证据很少。一项研究表明，氯胺酮的镇痛能力能够在术后短时间内降低疼痛强度和阿片类药物需求；然而，它被发现增加了精神模仿不良事件的发生率。这些结果还附带了一个低到中等确定性的免责声明。其他研究指出，当与其它药物联合使用时，氯胺酮具有有益的镇痛效果。例如，围手术期使用S+对映体氯胺酮被发现能够增强接受视频辅助胸腔镜手术（VATS）患者的恢复质量，并改善术后镇痛抑郁。另一项研究表明，与标准护理相比，术后48小时静脉注射氯胺酮与普瑞巴林联合使用降低了心脏手术后持续性疼痛的发生率。在更广泛使用该药物之前，需要对氯胺酮在心脏手术患者围手术期镇痛效果及其对术后阿片类药物消耗的影响进行更多研究。

右美托咪定

右美托咪定是一种咪唑化合物，属于通过α2-肾上腺素受体激动作用发挥其作用的药物类别。大脑和脊髓中α2-肾上腺素受体的激活会减弱去甲肾上腺素的释放，减少交感神经活动，从而产生镇静和镇痛效果。最近的一项利用啮齿动物模型的研究提出，右美托咪定的抗伤害感受效应是通过抑制P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）的释放介导的，这两种物质是脊髓背角中的重要下游化学介质。与同类药物（如可乐定）相比，右美托咪定提供更强的镇痛效果，这可能部分归因于其对α-2受体更高的选择性。当给予接受心脏手术的患者时，由于其在外周α-2B受体和中枢α-2A受体的竞争作用，分别介导血管收缩和血管扩张，因此必须特别小心。右美托咪定的快速输注可能导致不需要的高血压，这会进一步加剧手术期间的心肌缺血。然而，在实践中，术中使用右美托咪定通过减弱心血管交感反应来提供血流动力学稳定性。它的使用与较低的术中收缩压、舒张压和平均动脉压（MAP）相关。

除了保持血流动力学稳定性外，右美托咪定对呼吸功能的影响很小。与已知会导致显著呼吸抑制的阿片类药物相比，右美托咪定最终保留了呼吸功能，同时仍提供相当的镇痛效果。因此，已经开发并测试了基于右美托咪定的无阿片类药物镇痛（OFA）策略，其中显示，与基于阿片类药物的方案相比，术后阿片类药物消耗量几乎减少了50%。

最后，关于其在老年人群中的实用性，使用右美托咪定与心脏手术后术后谵妄以及延迟神经认知（dNCG）的发病率下降有关。此外，与丙泊酚相比，右美托咪定在老年患者接受非心脏和心脏手术后显示了较低的术后谵妄发生率。右美托咪定是一种在心脏手术中有用的药物，因为它提供了阿片类药物节省和镇痛效果，除了其血流动力学稳定和神经保护特性外。它可能在老年人群、血流动力学不稳定的个体以及心脏手术期间有阿片类药物使用禁忌症的人群中具有更高的实用性。因此，基于右美托咪定的OFA策略对进行心脏手术的老年个体来说非常有益，这些个体本身面临危及生命的呼吸抑制和术后谵妄的风险。然而，最近的研究显示这种关系很弱。与吗啡相比，心脏手术后使用右美托咪定减少了谵妄的持续时间，但没有减少其发生率，并且产生较少的低血压、较少的升压药支持和更多的心动过缓。术后在ICU中使用右美托咪定显著降低了老年患者与丙泊酚镇静相比的谵妄发生率。心脏患者围手术期使用右美托咪定甚至与较低的30天和1年死亡率相关。一项包括三十项试验的大规模荟萃分析显示，围手术期使用右美托咪定与术后谵妄发生率降低无关。需要进一步研究以更好地理解右美托咪定对术后谵妄的影响，特别是在高风险的老年患者中。

加巴喷丁类药物

加巴喷丁类药物，如加巴喷丁和普瑞巴林，是传统用于一线治疗神经性疼痛的抗癫痫药物，但经常用于急性术后疼痛。加巴喷丁在整个大脑中具有高亲和力结合位点，尤其是α-2-δ-1，其存在大量电压门控钙通道。这种结合导致突触前区域抑制性神经递质的释放，从而产生镇痛作用。尽管如此，多项研究显示了各种结果，既支持也反对使用加巴喷丁类药物。术前加巴喷丁与术后吗啡消耗减少、术后静息和咳嗽时疼痛减轻以及术后焦虑减少相关，特别是在接受Ravitch手术的儿科患者中。同样，普瑞巴林被发现可以减少术后吗啡消耗、缩短住院时间并降低心脏手术后持续性疼痛的流行率。相比之下，一项研究发现，胸部手术围手术期使用加巴喷丁类药物与术后肺部并发症的较高风险相关，而没有阿片类药物节省效果。此外，进一步研究显示，加巴喷丁在心脏手术背景下并不能减少阿片类药物需求。考虑到加巴喷丁类药物的可能副作用及其疗效问题，需要进一步研究以继续评估普瑞巴林和加巴喷丁在心脏手术患者中的安全性和疗效。

结论

心脏手术背景下的疼痛可能是显著的，并可归因于多种因素。不幸的是，如果不充分治疗，心胸外科手术引起的疼痛可能会导致术后疼痛综合征和阿片类药物依赖。在这一手术人群中实现适当的疼痛控制，包含阿片类和非阿片类药物治疗的多模式方案非常重要。这可以减少不良反应，同时确保适当的疼痛控制，并可能减少心胸外科手术患者的慢性疼痛综合征。