GLP-1与心血管系统 - 心脑血管 - 家医大健康移动端

摘要

肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对葡萄糖代谢具有强大作用，促使了增强GLP-1受体（GLP-1R）通路活性的治疗策略的发展。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂延长了内源性GLP-1的半衰期，通常可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.5%-0.8%。然而，大规模心血管（CV）结局试验（CVOTs）显示DPP-4抑制剂具有心血管安全性，但并未显示心血管事件减少。第二种基于肠促胰岛素的治疗策略是开发GLP-1R激动剂（GLP-1RAs）。多种GLP-1RAs，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽，在大型CVOTs中证明可减少心血管结局。最初，这些药物仅可作为皮下注射剂使用，但近期技术进步已使口服GLP-1RAs得以开发。第三种基于肠促胰岛素的策略是替尔泊肽，这是一种GLP-1R和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）的双重激动剂，与单独使用GLP-1RAs相比，可实现更大的HbA1c降低和体重减轻。正在进行的大规模CVOTs将确定其对硬性心血管终点的影响。本综述总结了GLP-1和GLP-1RAs在心血管系统中的作用以及GLP-1RAs在心血管疾病或高心血管风险个体中的临床数据。

实验模型中的心血管效应

动脉粥样硬化的影响

原生胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）对血管的直接影响已在动脉粥样硬化的小鼠临床前模型中得到广泛研究（图1）。例如，Nagashima及其同事表明，通过渗透微型泵给予活性GLP-1(7-36)酰胺4周，与对照组相比，减少了高脂饮食（HFD）的*Apoe–/–*小鼠主动脉壁中的动脉粥样硬化病变和巨噬细胞数量（1）。这些效应被GLP-1R特异性拮抗剂exendin(9-39)共输注所抑制，表明活性GLP-1通过在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达的经典GLP-1R发挥其血管保护作用。GLP-1(7-36)酰胺的抗动脉粥样硬化作用与泡沫细胞形成减少以及巨噬细胞中CD36和酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶-1（ACAT-1）下调相关。重要的是，GLP-1(7-36)治疗不影响体重、收缩压或总胆固醇、HDL胆固醇和三酰甘油的血浆浓度（1）。

在另一项研究中，使用靶向肝细胞的腺相关病毒载体系统在HFD的*Apoe–/–*小鼠中过表达活性GLP-1(7-37)12周（2），减少了斑块巨噬细胞含量和斑块MMP-9表达，并增加了斑块胶原含量和纤维帽厚度，但不影响整体病变大小。重要的是，不激活经典GLP-1R的GLP-1代谢物GLP-1(9-37)和GLP-1(28-37)的过表达显示出类似的血管保护作用，表明GLP-1具有受体非依赖性效应（3）。总之，这些发现表明活性GLP-1及其代谢物具有直接的血管保护作用。

图1 GLP-1和GLP-1RAs对动脉粥样硬化的影响。大量证据表明，GLP-1RAs独立于其对胆固醇、血糖和体重的影响来保护动脉粥样硬化。在动物模型中，GLP-1RAs减少全身和血管炎症，减少造血干细胞增殖，并减少泡沫细胞形成。总体而言，这些效应导致斑块大小减少和纤维帽厚度增加，表明斑块稳定性。

在易发生动脉粥样硬化的小鼠接受GLP-1RAs治疗后也发现了类似的血管保护作用。在*Apoe–/– Irs+/–小鼠（胰岛素抵抗、代谢综合征和动脉粥样硬化的模型）中使用利司那肽或利拉鲁肽治疗，减少了动脉粥样硬化病变大小，生成更稳定的斑块，具有更少的病灶白细胞，并导致坏死核心减少和纤维帽增厚（4）。与此效应一致，度拉糖肽减少了链脲佐菌素诱导糖尿病的Apoe–/–*小鼠中的动脉粥样硬化病变大小（5）。

GLP-1RAs对动脉粥样硬化的保护作用也在无糖尿病的小鼠中得到证实。在HFD的*Apoe–/–小鼠中持续输注exendin-4 28天，减少了单核细胞对内皮的粘附，下调了主动脉间细胞粘附分子-1（ICAM-1）的mRNA表达，并抑制了动脉粥样硬化，而不影响低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（6）。exendin-4治疗8-12周也减少了高胆固醇饮食（HCD）的Ldlr–/–*小鼠中的动脉粥样硬化（7，8）和斑块巨噬细胞（8）。

同样，多项研究报告称，在易发生动脉粥样硬化的小鼠中使用利拉鲁肽治疗可减少斑块大小（9-14）。利拉鲁肽的血管保护作用与改善斑块稳定性（14）、减轻内皮细胞功能障碍（14，15）、减少主动脉内皮中ICAM-1的表达（12，15）、减少内皮上白细胞滚动和髓样细胞向血管壁的浸润（13，16）、抑制泡沫细胞形成（13）以及抑制血管平滑肌细胞增殖（10）相关。在已知增加动脉粥样硬化和心血管（CV）死亡风险的尿毒症*Ldlr–/–*小鼠中，Bisgaard等人表明，利拉鲁肽治疗11周显著减少了斑块面积（18）。

除利拉鲁肽外，各种研究还调查了司美格鲁肽对动脉粥样硬化形成和血管炎症的影响。在*Apoe–/–小鼠中皮下给予司美格鲁肽12-14周，在Ldlr–/–*小鼠中17周，减少了动脉粥样硬化病变大小和颈动脉内膜中层厚度（亚临床动脉粥样硬化的标志物），而胆固醇水平不受影响（9）。司美格鲁肽部分防止了西方饮食诱导的动脉粥样硬化通路中的基因表达变化，包括白细胞募集；C-C基序趋化因子配体2（CCL2）；白细胞滚动、粘附和外渗；胆固醇代谢和脂质介导的信号传导；前列环素I2合酶；细胞外基质蛋白周转；以及斑块出血（9）。这些发现在由病毒表达前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型-腺相关病毒（PCSK9-AAV）诱导的功能性低密度脂蛋白受体缺乏的高脂高胆固醇（HFHC）饮食喂养的小鼠中得到证实，其中每日给予司美格鲁肽18周减少了主动脉斑块面积（11）。

总之，这些研究表明，GLP-1和GLP-1RAs通过独立于胆固醇、血糖和体重的减少血管炎症来防止动脉粥样硬化。然而，确切的潜在机制尚未完全了解。

有趣的是，越来越多的证据表明，GLP-1RAs减少了动脉粥样硬化斑块中局部抗炎作用之外的全身炎症。HCD喂养的exendin-4处理的*Ldlr–/–小鼠不仅表现出更小的动脉粥样硬化病变，而且血液白细胞（包括Ly-6Chi单核细胞和中性粒细胞）减少了50%以上（7），这表明对GLP-1R激活的反应导致骨髓造血作用下调。事实上，利拉鲁肽治疗减少了HFD喂养的Ldlr–/–*小鼠（8）和暴露于慢性限制性应激的野生型小鼠（19）中骨髓造血干细胞和祖细胞的增殖。在另一项研究中，在脂多糖（LPS）之前给予司美格鲁肽，降低了促炎细胞因子TNF-α和IFN-γ的水平，并减少了趋化因子骨桥蛋白（OPN）的循环水平（9）。这些数据表明，GLP-1R激动作用很可能通过独立于脂质和葡萄糖代谢变化的全身炎症减少来减弱动脉粥样硬化形成和血管免疫细胞激活。

需要进一步的研究来解决剩余的开放性问题，包括GLP-1作用以降低全身炎症和动脉粥样硬化形成的靶细胞身份。McLean等人进行的优雅研究表明，对司美格鲁肽的动脉粥样硬化和全身炎症的减少在缺乏内皮和造血细胞系中GLP-1R的小鼠中得以保留（11）。基于Immgen（

心力衰竭的影响

除血管保护作用外，GLP-1R激动作用改善了多种物种的实验性心力衰竭，包括小鼠（21-32）、大鼠（33-37）、猪（38，39）和狗（40，41）（图2）。在瘦的Ossaba猪中，GLP-1(7-36)的全身输注在缺血前未显示心代谢或血流动力学效应，但在缺血期间相对于对照组，将心输出量增加了约2升/分钟（39）。

在另一项肥胖Ossabaw猪的研究中，左前降支（LAD）动脉闭塞30天后，利拉鲁肽治疗改善了对拟交感神经药物（多巴酚丁胺0.3-10 μg/kg/min）挑战的心输出量（38）。由于利拉鲁肽治疗的猪心脏显示出β1-肾上腺素受体表达减少，这些数据表明，GLP-1R的激活可能通过抑制心肌梗死（MI）后肥胖猪的不良交感信号传导来增强心输出量（38）。

在小鼠中，永久性LAD动脉结扎前利拉鲁肽的预处理导致生存率提高、梗死面积减少和心输出量增加。这些效应在有或无糖尿病的小鼠中相似，并且独立于体重减轻。在机制水平上，利拉鲁肽影响了小鼠心脏中心脏保护基因的表达和功能活性，包括Akt、GSK3β、PPARβ/δ、Nrf2和HO-1（21）。

此外，利拉鲁肽（33）、度拉糖肽（34）和司美格鲁肽（23）已被证明可减轻心肌缺血/再灌注损伤，这与通过激活PI3K/Akt通路抑制坏死性凋亡（33）以及通过激活PKC/S100A9轴抑制铁死亡（23）相关。进一步的研究发现，利拉鲁肽治疗抑制了小鼠心肌梗死后3小时的心脏和全身炎症反应，并且其心脏保护作用需要内皮和造血（Tie2+）细胞群体中的GLP-1R（22），但不需要心肌细胞（42）。这些发现表明，内源性心肌细胞GLP-1R活性对于GLP-1RA诱导的心脏保护不是必需的。

图2 GLP-1和GLP-1RAs对心力衰竭的影响。在心力衰竭的动物模型中，GLP-1RAs防止心肌细胞凋亡，减少缺血损伤并保留左心室功能。此外，GLP-1RAs在小鼠模型中防止负荷诱导的肥大并改善舒张功能。GLP-1RAs促进心肌中的葡萄糖利用并减少全身和心脏炎症。

另一项研究调查了小鼠急性MI期间的内源性GLP-1系统。Diebold等人表明，急性MI在6小时内增加GLP-1分泌。这种MI诱导的GLP-1分泌具有心脏保护作用，因为用GLP-1R抑制剂治疗的小鼠在LAD动脉结扎后左心室（LV）功能更差。这些发现表明存在一种反调节控制系统，其中MI诱导的炎症性GLP-1分泌通过增加AMPK活性和刺激非梗死组织区域的线粒体呼吸能力来抑制心脏功能障碍（25）。

总之，这些发现表明，GLP-1RAs在多种物种中改善缺血应激期间的心输出量，减少梗死面积，减弱交感和炎症信号传导，并激活PI3K/Akt和PKC/S100A9等心脏保护通路，从而改善心肌梗死后的心脏功能和生存率。

与抗炎作用类似，尚不完全了解GLP-1和GLP-1RAs的这些心脏保护作用是否至少部分独立于经典GLP-1R介导。有趣的是，不结合GLP-1R的代谢物GLP-1(28-36)酰胺被发现通过涉及心肌平滑肌和内皮细胞中的线粒体三功能蛋白-α（MTPα）和细胞内可溶性腺苷酸环化酶（sAC）的机制，保护小鼠在LAD动脉结扎后免受心脏损伤，但不涉及心肌细胞（24）。未来研究将需要阐明GLP-1类似物的GLP-1R非依赖性效应的功能和临床相关性。

除缺血性心肌病外，GLP-1还被证明对其他类型的心力衰竭具有保护作用。在具有起搏诱导扩张型心肌病的清醒狗中，重组GLP-1的48小时输注通过p38α MAP激酶介导的、一氧化氮依赖的机制改善了LV功能，增加了心肌葡萄糖摄取（40，41）。

此外，慢性GLP-1给药延长了易发生自发性高血压心力衰竭的肥胖高血压大鼠的生存期。在机制上，GLP-1保持LV功能和LV质量，促进心肌葡萄糖利用，并减轻心肌细胞凋亡（35）。利拉鲁肽通过PI3K/Akt1和AMPKα信号传导被发现对血管紧张素II和压力负荷诱导的心脏肥大具有保护作用（43）。

在经历了横主动脉缩窄的大鼠中，司美格鲁肽对压力负荷诱导的心脏肥大也显示出保护作用。在该研究中，司美格鲁肽治疗改善了心脏线粒体自噬，以抑制NLRP3炎症小体的激活（36）。

在肥胖和糖尿病的啮齿动物模型中，利拉鲁肽通过激活AMPK信号传导降低了心肌TNF-α表达和NF-κB易位（29），并增强了心肌葡萄糖氧化（30）。Withaar等人在两项研究中检查了利拉鲁肽和司美格鲁肽在由HFD和血管紧张素II给药诱导的射血分数保留心力衰竭（HFpEF）的多因素小鼠模型中的作用（31，32）。

在机制上，利拉鲁肽和司美格鲁肽减少了LV肥大和纤维化，改善了舒张功能障碍、肺充血和运动能力。事实上，GLP-1RAs的心脏保护作用超过了饮食减重，表明利拉鲁肽和司美格鲁肽在HFpEF中具有直接和独立于体重减轻的心脏效应（31，32）。需要进一步研究来改善我们对潜在分子通路的理解。Kuo等人的最新研究表明，利拉鲁肽下调纤维化标志物TGF-β1和I型和III型胶原的表达，这可能至少部分解释了GLP-1RAs如何在心力衰竭模型中减少心脏纤维化（44）。

总之，现有证据清楚地显示了GLP-1和GLP-1RAs在心力衰竭临床前模型中的直接心脏保护作用（图2）。然而，我们对跨物种心肌中GLP-1R表达和下游信号传导的理解尚不完整。在人类中，在心房和心室组织（45，46）中发现了GLP-1R表达，包括心肌细胞（22）。相比之下，在小鼠模型中，Glp1r mRNA转录物主要在分离的心房心肌细胞中发现，在心室心肌细胞中未检测到表达（47）。未来研究将需要阐明心脏内GLP-1R蛋白或GLP-1结合位点的细胞定位，并定义潜在的分子通路。

GLP-1RAs在临床试验中的效果

聚焦动脉粥样硬化性心血管疾病的临床研究

GLP-1RAs已改变了2型糖尿病（T2D）的治疗，不仅提供强大的血糖控制，还提供心血管保护（48）。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）——包括心肌梗死、中风和心血管死亡——仍然是T2D患者发病率和死亡率的主要原因（49）。多项心血管结局试验（CVOTs）提供了强有力的证据，表明GLP-1RAs可减少ASCVD事件（50-57），尽管机制是多方面的，仍在研究中。

十一大型CVOTs研究了GLP-1RAs对主要不良心血管事件（MACE）的影响——定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性中风的复合体——或在外周动脉疾病中的最大步行距离（57，58）。这些试验包括ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、HARMONY、REWIND、PIONEER-6、AMPLITUDE-O、SELECT、SOUL和STRIDE（50-54，56，57，59，60）。其中大多数试验使用皮下注射剂，尽管PIONEER-6和SOUL评估了司美格鲁肽的口服制剂（55，60）（表1）。

表1 GLP-1RAs的心血管结局试验

这些主要CVOTs的荟萃分析表明，3点MACE的相对风险降低了14%（HR，0.86；95% CI，0.80-0.93；P < 0.001），对应于在几年内预防一个事件所需的治疗数量为65，具有中等统计异质性（61）。排除使用短效GLP-1RA利司那肽且与中性心血管结局相关的ELIXA试验后，相对风险降低提高到15%（HR，0.85；95% CI，0.80-0.90；P < 0.001），试验间的异质性大幅减少（61）。这些发现强调了长效GLP-1RAs的稳健和一致的心血管益处。

最近完成的SOUL试验进一步阐明了口服司美格鲁肽的心血管益处，解决了早期PIONEER-6试验中观察到的局限性，在该试验中MACE的减少未达到统计学意义（55）。相比之下，SOUL有足够的能力来严格评估优越性，显示MACE相对风险显著降低14%（HR，0.86；95% CI，0.77-0.96；P = 0.006）。安慰剂组的事件数为668，而口服司美格鲁肽组为579，支持一致的心血管益处（60）。重要的是，即使在分析和调整了SGLT2抑制剂的伴随使用后，这些发现仍然稳健，证实了口服司美格鲁肽对心血管风险降低的独立贡献（62）。

SELECT试验评估了每周一次皮下注射司美格鲁肽是否可以减少超重或肥胖且已建立ASCVD但无T2D个体的MACE。在这项超过17,500名参与者的大型试验中，司美格鲁肽或安慰剂的平均暴露时间为34.2 ± 13.7个月，平均随访时间为39.8 ± 9.4个月。主要终点在8803名参与者中的569名（6.5%）司美格鲁肽组中发生，而在8801名参与者中的701名（8.0%）安慰剂组中发生，对应HR为0.80（95% CI，0.72-0.90；P < 0.001）（59）。这些结果提供了令人信服的证据，表明司美格鲁肽也减少了肥胖且已建立ASCVD但无T2D患者的ASCVD风险，为高心血管事件风险人群的肥胖治疗奠定了新的治疗策略基础。

GLP-1RAs的心血管益处不能完全归因于血糖控制（63）。如上所述，若干证据表明这些药物对血管生物学、炎症、脂质代谢等产生多效性效应（48，64，65）。T2D患者CVOTs中的一个重要观察结果是，MACE的事件曲线在治疗12-18个月后出现分歧，表明需要持续暴露才能实现ASCVD益处（48）。心肌梗死、中风和心血管死亡的减少表明对动脉粥样硬化过程有针对性的影响，而非急性血流动力学效应。

然而，GLP-1RAs也通过2-4 mmHg适度降低收缩压（SBP）（66）。尽管降低血压是减少MACE的既定机制，但GLP-1RAs观察到的程度可能不足以解释心血管益处的全部范围（66）。例如，在LEADER研究中SBP降低仅为1.2 mmHg，在REWIND研究中为1.7 mmHg（54，67），然而，GLP-1RA介导的ASCVD减少与在其他CVOTs中观察到的相当（48）。

同样，GLP-1RAs导致总胆固醇、LDL-C和甘油三酯小幅降低，但这些也可能无法完全解释ASCVD益处（68）。在T2D患者中，GLP-1RAs将HbA1c降低0.8%-1.5个百分点，在无T2D的肥胖人群中降低0.3个百分点，具体取决于基线水平（48，49，59，69-71）。然而，先前将强化与标准血糖控制进行比较的大型试验，如ACCORD和ADVANCE表明，虽然强化血糖降低略微减少了非致死性心肌梗死的发病率，但在T2D患者中并未显著降低心血管死亡率（70，72，73）。值得注意的是，这些试验没有使用GLP-1RAs来改善血糖控制。

尚不确定T2D患者中强化血糖控制对心血管死亡缺乏改善是否也适用于前驱糖尿病患者或涉及GLP-1RAs和SGLT2抑制剂等新型药物干预的患者（74-77）。若干证据表明，将前驱糖尿病（中间高血糖）的葡萄糖值恢复到正常血糖可能具有有益效果（74，78，79），这一观点显然需要正式证明。

在大多数CVOTs中，GLP-1RAs实现的体重减轻范围为2%至5%，包括使用1.0 mg/周作为目标剂量的注射用司美格鲁肽CVOTs（52，60）。然而，在临床实践中，T2D患者使用高达2.0 mg的更高剂量，而在无T2D的肥胖患者中使用高达2.4 mg/周。值得注意的是，在SELECT试验中，无T2D但已建立ASCVD的肥胖患者接受每周2.4 mg司美格鲁肽治疗，体重减轻超过9%（59）。在该试验中，MACE相对风险降低为20%（HR，0.80；95% CI，0.72-0.90；P < 0.001）。

相比之下，在涉及T2D患者的先前试验中，体重减轻在2%至5%之间，相对风险降低为15%，如上述试验所示（48，57，59，71）。此外，GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）双重激动剂替尔泊肽可诱导10%-20%的体重减轻，正在进行的SURPASS-CVOT试验的结果可能提供更多关于体重减轻本身是否是心血管保护的独立驱动因素的清晰信息（74）。

此外，人们越来越认识到，体重减轻本身主要作为有利的身体脂肪分布变化的替代标志物，特别是减少内脏脂肪库（如内脏脂肪组织和肝内脂质含量），这两者都与ASCVD风险密切相关（80，81）。支持这一点的是，在SELECT试验中，每周2.4 mg的司美格鲁肽导致腰围大幅减少近8厘米，反映了内脏脂肪减少（59）。同样，高剂量利拉鲁肽与卡路里限制和增加体力活动相结合，与仅进行生活方式干预的安慰剂相比，在高ASCVD风险的超重或肥胖个体中，通过MRI和质子磁共振波谱分别测量，显示出减少内脏脂肪和肝脏脂肪含量的效果。

重要的是，这些效应在按年龄、性别、种族/民族、BMI和基线血糖状态（包括前驱糖尿病）分层的各种亚组中是一致的（82）。然而，未来将很难区分高剂量司美格鲁肽和替尔泊肽本身与仅归因于体重减轻和异位体脂质量减少的效应的独立效应。

此外，关于体重减轻期间骨骼肌质量损失的潜在负面影响，特别是在合并症和虚弱患者中，一直存在争论（83，84）。到目前为止，可用证据表明，用肠促胰岛素受体激动剂减重期间损失的肌肉质量与其他导致体重减轻的干预措施（如饮食和减肥手术）相当，并且是一个适应性过程，类似于降低动脉血压时LV质量的减少（84）。总体而言，尽管可能存在瘦体重损失，但所有使用长效GLP-1RAs的CVOTs都产生了有利的心血管结局，也独立于年龄（59）。

除了代谢改善外，如上所述，GLP-1RAs在临床前研究中已被证明具有直接的抗动脉粥样硬化作用。在人类中，肠促胰岛素GLP-1和GIP以及GLP-1RA和GLP-1R/GIPR双重激动剂已显示出抗炎作用（65，85）。例如，利拉鲁肽已被证明可减少外周单核细胞中TNF-α和IL-1的产生（86）。

几种GLP-1RAs降低循环C反应蛋白（CRP）水平，支持炎症减少在该药物类别ASCVD益处谱中起关键作用的假设（52，59）。

总之，GLP-1RAs降低了T2D患者的ASCVD风险，司美格鲁肽减少了肥胖人群的ASCVD，在多个CVOTs中观察到MACE的一致减少。这些益处似乎由心血管风险因素的适度改善（例如体重减轻、血糖、血压、血脂和体重）以及稳定斑块和减少动脉粥样硬化的直接血管和抗炎效应共同驱动。因此，GLP-1RAs定义了代谢和心血管疾病治疗的新范式——不仅改善血糖参数，还作为血管保护剂。

包括SURPASS-CVOT在内的正在进行的试验将进一步阐明GLP-1RAs和联合GLP-1RAs/GIPRAs在ASCVD二级预防中的作用，包括在无糖尿病的人群中。这些发现最终可能会扩大GLP-1RA治疗的适应症，并巩固其在精准心血管风险降低中的作用，例如在前驱糖尿病和T2D的不同亚表型中。

聚焦心力衰竭的临床研究

最近对T2D患者长效GLP-1RAs的CVOTs的荟萃分析显示——除了MACE降低14%（HR，0.86；95% CI，0.81-0.90）和全因死亡率降低12%（HR，0.88；95% CI，0.82-0.93）外——GLP-1RA治疗将心力衰竭住院（HHF）降低了14%（HR，0.86；95% CI，0.79-0.93）（58）。

各试验中基线时心力衰竭的个体数量各不相同，但其中一些研究的数据表明，心力衰竭事件的益处可能独立于基线心力衰竭的存在。鉴于T2D和慢性肾脏疾病（CKD）患者发展为心力衰竭的高风险以及所有这三种合并症患者的不良预后，FLOW试验的数据特别令人感兴趣（87）。

FLOW试验的预先指定分析评估了心力衰竭事件（包括导致非计划住院或紧急就诊的新发或恶化心力衰竭）或心血管死亡首次发生的复合时间。在FLOW试验的3,532名参与者中，19.2%（678名个体）基线时有心力衰竭，其中47.9%被归类为HFpEF，18.1%为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），33.9%状态未知。在该分析中，司美格鲁肽被发现将复合心力衰竭事件的风险降低了27%（HR，0.73；95% CI，0.62-0.87；P = 0.0005）。与安慰剂相比，心力衰竭事件和心血管死亡均显示一致且显著的降低；单独的心力衰竭事件HR为0.73（95% CI，0.58-0.92；P = 0.0068），而单独的心血管死亡HR为0.71（95% CI，0.56-0.89；P = 0.0036）。观察到的效应在亚组中一致，无论参与者的既往心力衰竭史如何。值得注意的是，与无心力衰竭史的参与者相比，有心力衰竭史的参与者的总体严重不良事件更高。因此，每周一次1.0 mg的司美格鲁肽给药在包括T2D和CKD患者的高风险人群中降低了心力衰竭事件和心血管死亡的风险，无论其先前的心力衰竭史如何（88）。

GLP-1RA在HFrEF中的研究

三项小型随机对照试验调查了GLP-1RAs在HFrEF患者中的作用。在LIVE试验中，241名慢性稳定HFrEF患者（无论是否有T2D）被随机分配接受安慰剂或利拉鲁肽。经过24周的治疗，左心室射血分数（LVEF）、生活质量或功能类别均未观察到变化；然而，与安慰剂相比，利拉鲁肽组报告了更高发生率的严重不良心脏事件（包括持续性室性心动过速、需要干预的房颤和恶化的缺血性心脏病）（10% vs. 3%，P ≤ 0.05）（89）。

FIGHT试验涉及300名最近发生HHF的HFrEF患者，随机分配接受利拉鲁肽或安慰剂。180天后，主要结局——包括死亡时间、心力衰竭再住院时间以及从基线NT-proBNP水平的时平均比例变化——在各组之间没有差异。此外，两组之间心力衰竭再住院率没有显著差异（90）。

第三项试验仅涉及82名患者，评估了12周内阿必鲁肽与安慰剂在HFrEF个体中的作用。该研究未发现LVEF、6分钟步行测试结果、心肌葡萄糖利用或氧消耗的显著差异（91）。总体而言，由于研究样本量小且持续时间短，对临床结局的解释受到限制。这些小型试验引发了一些对GLP-1RAs使用的担忧，但鉴于上述CVOTs的结果，当前指南将GLP-1RAs总结为T2D和心力衰竭患者的安全治疗选择（49）。

GLP-1RA在HFpEF中的研究

HFpEF日益增长的患病率已被广泛认识。在确定的各种HFpEF表型中，与内脏脂肪和胰岛素抵抗相关的肥胖相关表型似乎最为普遍（92）。这种表型与身体功能受损、生活质量降低相关，仍然是一个未满足的治疗需求领域。因此，有人假设司美格鲁肽，鉴于其对体重、炎症和心脏代谢风险因素的有益作用，可能代表肥胖HFpEF患者的有希望的治疗方法。

在STEP-HFpEF试验中，529名HFpEF且BMI ≥30 kg/m²的个体被随机分配接受每周2.4 mg司美格鲁肽或安慰剂，持续52周。司美格鲁肽改善了通过堪萨斯城心肌病问卷-临床摘要评分（KCCQ-CSS）测量的心力衰竭相关症状和身体限制、通过6分钟步行距离测量的运动功能，并减少了炎症和体重（93）。

这些结果标志着在肥胖相关HFpEF表型管理方面迈出了有意义的一步。然而，应强调的是，STEP-HFpEF试验并未设计或用于评估临床事件，司美格鲁肽对心力衰竭中"硬性"终点的影响仍有待确定。尽管如此，这些发现确定了司美格鲁肽在心力衰竭不断发展的治疗格局中的重要治疗作用。一项类似试验（STEP-HFpEF DM）已在T2D和HFpEF患者中进行，显示出类似的有益结果（94）。

关于肠促胰岛素类疗法在HFpEF中作用的最新证据来自SUMMIT试验，该试验评估了双重GLP-1RA/GIPRA替尔泊肽与安慰剂在731名心力衰竭、射血分数至少50%且BMI至少30 kg/m²的患者中的作用。主要终点包括裁定的心血管死亡或恶化心力衰竭事件的复合体以及KCCQ-CSS评分的变化；替尔泊肽组9.9%的患者经历了裁定的心血管死亡或恶化心力衰竭事件，而安慰剂组为15.3%（HR，0.62；95% CI，0.41-0.95；P = 0.026）。此外，替尔泊肽组的KCCQ-CSS评分改善更高。替尔泊肽组导致停药的不良事件（6.3%）比安慰剂组（1.4%）更常见（95）。这些数据表明，与安慰剂相比，接受替尔泊肽治疗的肥胖心力衰竭患者心血管严重事件风险较低，健康状况改善。

结论

总体而言，大量临床前研究表明，GLP-1及其RAs发挥直接的心脏保护、血管保护和抗炎作用，这些作用补充了它们的代谢作用。这些机制发现为临床试验中观察到的心血管益处提供了生物学基础，并支持进一步探索跨心脏代谢疾病的新型肠促胰岛素疗法。总体而言，临床前和临床数据在显示GLP-1RAs的心血管保护作用方面一致——特别是在血管保护和心力衰竭（主要是HFpEF）方面，而在HFrEF相关终点的益处程度和涉及的特定机制通路方面仍存在一些不确定性。

虽然临床前研究为GLP-1RAs的心血管效应提供了重要的机制见解，但许多动脉粥样硬化、心肌梗死或心力衰竭的实验模型是在小鼠中进行的，尽管喂食HFD或HCD，但不会发展为在CVOTs中接受GLP-1RAs治疗的患者所具有的严重肥胖或T2D。尽管一些最近使用肥胖或糖尿病模型的临床前研究已经证明了与GLP-1RAs的CVOTs广泛一致的心脏保护作用，但更广泛地实施肥胖/糖尿病实验模型将对加强临床前机制与临床结局之间的转化联系至关重要。因此，未来的工作应在更好地反映ASCVD或心力衰竭患者代谢背景的条件下验证关键通路。

GLP-1RAs最初是作为控制糖尿病患者血糖的药物开发的，但过去十年的CVOTs已将这些药物确立为减少高风险人群心血管事件的基石。各种指南现在就GLP-1RAs在T2D、CKD和肥胖患者心血管疾病管理中的使用提供了明确建议，从而扩展了医疗保健提供者减少这些患者群体心血管风险的"工具箱"。鉴于具有这些合并症的个体数量不断增加，主要任务是确保在多学科方法中实施指南指导的药物治疗。