借助先进的化学技术和药物设计新方法，研究人员正逐步开发出创新策略，以攻克曾被认为"不可成药"的致癌突变蛋白。
KRAS蛋白的突变会引发一些最致命的癌症。设计能够使KRAS失活的药物一直充满挑战——但今年，这个曾饱受失望困扰的领域迎来了新的希望。首个针对一种突变KRAS进行降解的药物临床试验已显示出成功迹象。同时，四项大规模临床试验正在测试另一种能够抑制多种不同突变形式KRAS及相关蛋白的药物。这些研究中的第一项预计将在未来几个月内公布结果。
德国慕尼黑工业大学的胃肠病学家兼癌症研究员迪特尔·绍尔（Dieter Saur）表示，单靠这些方法中的任何一种都不太可能提供治愈方案。相反，希望是将它们相互结合或与其他药物联用，创造出KRAS突变癌症无法逃脱的治疗方案。
"这令人兴奋。有太多不同的事情正在发生，"绍尔说，"这个领域已经完全改变了。"
长期激活
KRAS属于RAS蛋白家族，该家族在细胞生长和增殖中起着关键作用。一些KRAS突变会将蛋白锁定在"开启"状态，导致不受控制的细胞生长，这是癌症的标志。
这使得KRAS成为癌症药物研发的诱人靶点：找到一种能将其重新关闭的药物，理论上它就不再驱动肿瘤生长。但该蛋白相对光滑的表面给药物研发人员带来了挑战，他们通常设计能够与蛋白表面凹槽结合的分子来抑制蛋白。
当化学家最终找到能够与突变KRAS结合并使其失活的化合物时，这些药物只在短时间内有效。"在每位患者身上，我们都会看到耐药性的发展，"绍尔说，"这不是治愈方法。"
这种耐药性以多种形式出现，包括KRAS蛋白的新突变，以及能够补偿KRAS功能丧失的其他细胞过程的激活。一种希望是，如果药物能够彻底清除突变KRAS蛋白，而不是仅仅抑制它，那么部分耐药性可能得以避免。
垃圾标记
这时，降解剂登场了。这类化合物与KRAS结合，然后将其连接到另一种称为E3泛素连接酶的蛋白上。该连接酶将KRAS化学标记为细胞垃圾，引导细胞的废物处理机制分解并清除该蛋白。
"这是一个需要精确操控的复杂过程，"加州大学旧金山分校的化学生物学家凯文·肖卡特（Kevan Shokat）说，"需要发生的复杂性和技巧性——有时你的蛋白可以被降解，有时却不能。"
即便如此，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家吴基·朴（Wungki Park）仍被KRAS降解剂的概念所吸引。"你实际上可以重新教育细胞：'嘿，这是可处理的，直接清除它'，"他说。
《自然》652卷，553-554页（2026年）
参考文献：
- Park, W. 等. 《新英格兰医学杂志》394卷，1409–1420页（2026年）。
- Dilly, J. 等. 《癌症发现》14卷，2135–2161页（2024年）。
- Pfaff, P. & Shokat, K. M. bioRxiv预印本
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