1. 背景
血管共病被越来越多地认为是导致认知障碍和阿尔茨海默病(AD)风险的重要因素，但血管疾病患者却未常规接受认知功能筛查。随着预期寿命的延长，到2050年阿尔茨海默病的患病率预计将增加两倍。在美国，约92%的轻度认知障碍(MCI)病例和39%的AD病例未被确诊。AD血液生物标志物的应用有望缩小这一诊断差距，为早期诊断和降低AD风险的干预措施提供机会。
与年龄、性别和载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因等不可改变的AD风险因素不同，血管疾病可通过生活方式、药物或手术干预进行调节。尽管已有证据表明，中年期的血管危险因素（如吸烟、高脂血症、糖尿病和高血压）会增加AD风险，但这些因素与认知功能和AD风险的关系在主要心血管临床试验（如初级预防中他汀类药物使用研究和糖尿病预防计划研究）中仍被忽视。由于缺乏针对血管疾病人群认知功能障碍的系统研究，美国心脏协会和血管外科学会的血管疾病管理指南目前未推荐对这类人群进行认知/AD结局的筛查。临床实践中对脑健康评估的缺乏，导致该群体的认知障碍被显著低估。
当前临床AD风险评估依赖于全面的认知和行为测试以及正电子发射断层扫描(PET)/脑脊液(CSF)生物标志物，但因其成本高昂和可用性有限而未被广泛应用。AD病理学的血液生物标志物正成为量化AD风险的精准工具，可在认知改变出现数年前检测到异常水平。在候选的AD血液生物标志物中，磷酸化tau(p-tau)217因其在检测AD病理方面展现出与PET和CSF生物标志物相当的高诊断准确性而备受关注。Anastasi等比较了血浆生物标志物检测AD的性能，发现无论检测方法如何，p-tau217都能以最高准确性预测AD。另一项研究显示，p-tau217在预测Aβ和tau阳性方面表现出高准确性，且在预测AD病理和认知下降方面优于所有其他血浆生物标志物。
作为定期为心血管疾病患者提供纵向护理的临床医生，我们推测患者群体中存在大量未诊断的认知障碍和AD风险。与临床观察一致，越来越多的研究表明心血管疾病患者可能面临更高的AD发病风险。然而，目前缺乏针对血管疾病人群中早期认知功能下降和AD病理的大规模研究，这反映了在老年群体的临床护理和基础研究中的关键空白。
2. 方法
2.1 研究队列
本研究纳入前瞻性Carotids and Mind(CAM)临床研究的参与者。该纵向观察性研究评估无症状颅外颈动脉粥样硬化疾病(aECAD)和其他血管危险因素及疾病对认知障碍和AD风险的影响。2022年至2024年间，从图森市亚利桑那大学的血管外科和心脏病学诊所招募162名50-85岁的社区居住成人。纳入标准包括：存在两个或以上血管危险因素（如吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、冠状动脉疾病或外周动脉疾病）或临床诊断为aECAD。排除标准包括：既往临床诊断为痴呆、MCI、重度抑郁症、神经系统疾病、终末期肾病、心力衰竭或晚期癌症。所有研究程序均获得亚利桑那大学机构审查委员会批准，参与者均签署书面知情同意书。
2.2 血液生物标志物与APOE基因分型
血液样本使用肝素锂真空采血管采集，立即运送至亚利桑那大学生物样本库处理并在-80°C保存。通过离心分离血浆，并按照已发表方案分离外周血单核细胞(PBMCs)。样本在分析前仅经历一次冻融循环。血浆p-tau217、Aβ42/40和APOE基因型检测由阿尔茨海默病国家中央存储库(NCRAD)的生物标志物检测实验室完成。Aβ42和Aβ40浓度使用Quanterix Simoa N4PE HD-X优势试剂盒测量，计算Aβ42/40比值。p-tau217浓度使用Quanterix Simoa ALZpath pTau217 HD-X优势试剂盒测量。根据既往发表的PET阳性临界值对生物标志物进行二元分类：p-tau217>0.42 pg/mL定义为异常，Aβ42/40<0.045定义为异常。APOE基因变体通过分析rs429358和rs7412单核苷酸多态性确定。
2.3 神经认知测试
使用蒙特利尔认知评估(MoCA)进行神经认知测试，遵循国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)方案。初始评分由不知晓生物标志物结果的神经心理学家监督完成。原始MoCA评分使用NACC统一数据集(UDS)版本3.0规范计算器进行年龄、性别和教育水平校正，转换为z分数。
2.4 统计分析
进行多因素线性回归分析p-tau217与原始MoCA评分的关联性，调整年龄、性别、种族和教育年限。使用受试者工作特征(ROC)曲线评估p-tau217对认知状态的判别能力。次要分析通过排除中风和慢性肾病(CKD)病史受试者进行敏感性分析。
3. 结果
3.1 主要分析
研究队列中43.2%为女性，95.1%为白人，29.0%为西班牙裔，71%受教育程度高于高中。队列中26.9%为APOE ε4杂合子。根据NACC UDS 3.0标准，队列MoCA校正得分均值为-0.82(标准差1.35)，69%得分低于零，29.0%得分低于均值1.5个标准差（符合MCI），18.5%得分低于2.0个标准差（符合痴呆）。13.6%的参与者年龄低于65岁，其认知障碍程度与老年人群相似，27.2%得分低于1.5个标准差。根据既定临界值，11%和55%的队列Aβ42/40和p-tau217水平符合Aβ-PET阳性。异常p-tau217水平与更低的原始MoCA评分显著相关（β=-2.20），即使在调整年龄、性别、种族、教育、APOE ε4和Aβ42/40后仍显著（β=-1.46）。Aβ42/40在调整模型中与MoCA评分无显著关联。ROC分析显示p-tau217对MoCA<26和<18的判别准确率分别为78%和94%。
3.2 次要分析
排除27名中风病史受试者后，65.9%仍得分低于零，25.2%和13.3%得分低于1.5和2.0个标准差，50%p-tau217水平升高。既往中风受试者中48.1%得分低于1.5个标准差，提示可能存在残留认知缺陷。调整中风等混杂因素后，p-tau217仍与MoCA得分显著相关（β=-1.30）。排除11名CKD患者后，27.2%和17.2%得分低于1.5和2.0个标准差，51%p-tau217水平升高，且p-tau217与MoCA得分的关联独立于CKD（β=-1.26）。
4. 讨论
本前瞻性横断面研究发现，在无临床认知障碍或痴呆诊断的社区居住血管疾病患者中，29%的参与者MoCA校正得分低于均值1.5个标准差，55%血浆p-tau217水平异常升高。这些结果远高于一般人群的预期水平（约10%）。尽管所有参与者均有初级保健医生和血管专科医生随访，但均未获得MCI或痴呆的临床诊断，这反映了临床实践中对认知健康评估的缺失。研究显示血管共病的高发性可能通过独立于APOE ε4的机制导致神经退行性变。
值得注意的是，本研究发现血管疾病患者中p-tau217的异常比例（55%）显著高于一般人群（22%）和有痴呆家族史人群（39%），提示血管疾病可能通过tau病理通路而非Aβ通路促进神经退行性变。这种差异可能反映Aβ42/40免疫测定的局限性，也可能揭示血管通路与tau病理的特殊关联性。研究还发现，p-tau217而非Aβ42/40与认知功能显著相关，支持tau病理在血管相关神经退行性变中的核心作用。
尽管本研究存在局限性（如MoCA单一测试的诊断局限性、血管疾病队列中缺乏非血管对照组、血液采集参数的潜在影响等），但研究结果为血管疾病患者脑健康筛查提供了重要依据。随着阿尔茨海默病疾病修饰疗法的出现，识别血管疾病患者的早期AD病理特征，将有助于制定针对性干预措施。
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