关键问题
问题 血浆磷酸化tau217（p-tau217）与轻度认知障碍（MCI）和痴呆发生的关联是否因种族、激素治疗、年龄或APOE ε4携带状态而异？
发现 在这项纳入2766名老年女性的队列研究中，p-tau217与痴呆发生的关联在随机分配至雌激素加孕激素组的女性中大于安慰剂组，但雌激素单独组与安慰剂组间无差异。p-tau217与MCI或痴呆的关联在70岁以上女性、APOE ε4携带者以及白种人女性中大于黑种人女性。
意义 这些发现强调了p-tau217的价值，并表明在检验其与认知结局的关联时应考虑多种因素。
摘要
重要性 关于血浆磷酸化tau217（p-tau217）与轻度认知障碍（MCI）和痴呆长期关联的研究有限。尚无研究评估这些关联是否因种族或激素治疗（HT）使用而异。
目的 检验基线血浆p-tau217与MCI和痴呆发生的关联，并确定这些关联是否因年龄、种族、APOE ε4携带状态或HT使用而变化。
设计、设置和参与者 本队列研究纳入了1996年至1999年间从美国39个临床中心招募至女性健康倡议记忆研究（WHIMS）的女性，她们被随机分配至雌激素单独组与安慰剂组或雌激素加孕激素组与安慰剂组。参与者的评估最长持续25年至2021年。基线血浆p-tau217于2024年测量，数据分析于2025年2月至8月进行。纳入基线时认知正常的65至79岁女性。
暴露 使用ALZpath Simoa检测法量化血浆p-tau217。
主要结局和测量指标 主要结局是MCI或可能痴呆的复合终点。次要结局包括分别检验MCI和痴呆。使用Cox比例风险回归模型估计p-tau217与MCI或痴呆关联的病因特异性风险比（HR）和95%置信区间（CI）。
结果 在2766名参与者中（平均[SD]年龄69.9[3.8]岁；黑人486人[17.9%]，西班牙裔196人[7.1%]，白人2007人[73.9%]），有1311人发生MCI或痴呆复合终点（849人发生MCI，752人发生痴呆）。每增加1个对数2转换p-tau217标准差，与MCI或痴呆发生相关（HR 2.43；95% CI 2.18-2.71），也与各单独结局相关（MCI：HR 1.94；95% CI 1.72-2.20；痴呆：HR 3.17；95% CI 2.79-3.61）。p-tau217与痴呆的关联在随机分配至雌激素加孕激素组的女性中更大（HR 4.18；95% CI 3.41-5.13）vs 安慰剂组（HR 3.07；95% CI 2.41-3.91）（交互P=0.04），但雌激素单独组与安慰剂组间无显著差异。p-tau217与MCI或痴呆的关联在70岁以上女性（交互P=0.04）、APOE ε4携带者（交互P=0.02）以及白种人女性（与黑种人女性相比，交互P<0.001）中更大。然而，p-tau217和年龄的组合在白种人女性（AUC=72.0%；95% CI 70.3%-73.6%）和黑种人女性（AUC=70.4%；95% CI 64.0%-78.0%）中表现相似。p-tau217与黑种人女性的MCI发生无显著关联。
结论和相关性 在这项队列研究中，认知正常的老年女性基线p-tau217与长达25年后的MCI或痴呆发生相关。这些发现表明，在检验p-tau217与认知结局的关联时应考虑年龄、种族、APOE ε4和激素治疗使用情况。
引言
阿尔茨海默病（AD）的血浆生物标志物提供了一种微创、可及的方法来检测AD病理。与其它生物标志物相比，血浆磷酸化tau217（p-tau217）在检测AD病理方面具有更高的准确性，其诊断AD的表现与脑脊液p-tau217相当。
在社区样本中，血浆p-tau217与痴呆发生相关。然而，知识方面仍存在若干空白。很少有研究在认知健康的社区队列中，超过20年随访的条件下，检验p-tau217与轻度认知障碍（MCI）和痴呆发生的关联；此前研究随访期为4至16年。p-tau217对MCI或痴呆判别准确性的种族差异尚不明确，尽管已知痴呆风险存在种族差异。在黑人成年人中评估p-tau217的研究很少。尽管观察性研究中自我报告的激素治疗（HT）与tau积累增加、淀粉样蛋白沉积和痴呆相关，但尚无研究检验p-tau217与认知结局的关联是否因随机分配的HT而异。
女性健康倡议记忆研究（WHIMS）是唯一一项检验HT对绝经后女性认知结局影响的大型随机临床试验。在这项WHIMS参与者的队列研究中，我们检验了基线血浆p-tau217与长达25年随访中MCI或痴呆发生的关联，并评估了这些关联是否因年龄、种族、APOE ε4或随机分配的HT而变化。
方法
研究设计和人群 本队列研究获得弗雷德·哈钦森癌症中心机构审查委员会批准，并遵循STROBE报告指南。WHIMS包括两项随机临床试验，研究HT对7479名社区居住、认知正常的65至79岁绝经后女性认知结局的影响。女性于1996年至1999年从美国39个临床中心招募，并随机分配至口服结合雌激素（0.625 mg/天）与安慰剂组（雌激素单独组 vs 安慰剂）——针对子宫切除者，或结合雌激素联合醋酸甲羟孕酮（2.5 mg/天）与安慰剂组（雌激素加孕激素组 vs 安慰剂）——针对保留子宫者。随机化采用分层区组算法，按年龄组和临床中心分层，消除了中心差异导致的混杂。试验分别于2004年和2002年停止；每年一次的面对面随访持续至2007年。2008年，WHIMS转为每年一次的电话认知评估，通过2021年跟踪参与者的认知结局。在7479名WHIMS参与者中，我们选取2836人进行生物标志物测量，包括所有1334名发生MCI或可能痴呆的女性，以及1502名未发生这些结局的对照者子集。
血浆p-tau217测量 基线时空腹抽血，处理后在-70°C冷冻，储存于马里兰州罗克维尔的Fisher Bioservices存储库。样本于2024年干冰运送至明尼苏达大学高级研究与诊断实验室，使用ALZpath Simoa pTau-217 v2检测法测量p-tau217。样本以单份形式检测，包括192份重复样本；实验室人员对重复样本及认知障碍状态不知情。从重复样本得出的平均批内变异系数为11.4%。
结局 主要结局是MCI或痴呆的复合终点。我们在次要分析中也分别评估了每个单独结局。MCI和痴呆每年进行确定和裁决。MCI基于Petersen标准，痴呆基于《精神障碍诊断与统计手册》第四版标准。
协变量 参与者完成了基线问卷，评估自我报告的种族和族裔、年龄、教育程度、吸烟状况、经治疗的糖尿病、心血管疾病以及休闲体力活动的总能量消耗。高血压定义为自我报告医生诊断的高血压、使用降压药物、诊室收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg。体质指数按体重（kg）除以身高（m）平方计算。WHI数据集中包含仅白人女性的APOE e4基因型，基于两个单核苷酸多态性rs429358和rs7412。其他协变量包括HT治疗组、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和基于血清肌酐使用2021年慢性肾脏病流行病学合作方程计算的估算肾小球滤过率（eGFR）。
统计分析 p-tau217经对数2转换并标准化；我们排除了2个异常值（定义为高于均值5个标准差的值）。采用Kruskal-Wallis检验比较连续协变量在p-tau217四分位数间的差异。分类变量采用χ²检验或Fisher精确检验比较。我们使用具有稳健标准误的Cox比例风险回归模型估计p-tau217与MCI或痴呆关联的病因特异性HR和95% CI。模型按逆概率和抽样权重加权，以考虑抽样设计。女性从WHIMS随机化日期起随访至首次诊断MCI或痴呆的认知评估日期、失访或2021年11月3日（研究结束），以先到者为准。未发生MCI或痴呆的女性（包括死亡或因其他原因结束研究）在其最后一次认知评估日期被删失，与既往WHIMS出版物一致。模型根据前述协变量进行调整，根据既往文献选择。我们没有调整APOE ε4，因为该变量仅在白人女性中可用，且调整后未显著改变结果。使用Schoenfeld残差图和log-log生存图评估比例风险假设，未观察到违规。为处理协变量缺失数据，我们应用链式方程多重插补，指定所有研究变量进行20次插补和20次迭代。我们重复分析，将MCI和痴呆作为各自兴趣结局。我们按种族、年龄、HT和APOE ε4预先确定了亚组差异。种族差异重点比较黑人和白人女性，因其他种族样本量较小。在模型中纳入这些因素与p-tau217的交互项。我们进行了若干敏感性分析。首先，评估p-tau217四分位数与结局的关联，以识别潜在非线性关联。其次，排除eGFR≤60 mL/min/1.73 m²的个体，因为慢性肾病和低eGFR与血浆AD生物标志物水平升高相关，即使没有AD神经病理。第三，使用Fine-Gray模型考虑竞争死亡风险重复分析，调整相同协变量。在Fine-Gray模型中，MCI或痴呆前的死亡被视为竞争事件，使用实际死亡日期，而存活且无MCI或痴呆的女性在最后一次认知评估时被删失。我们还按p-tau217四分位数生成了MCI或痴呆或痴呆复合结局的加权累积发病率曲线，考虑竞争死亡风险。我们使用时变受试者工作特征（ROC）曲线评估p-tau217的判别准确性，该曲线来自中位随访时Cox模型。我们确定了p-tau217单独及联合年龄、种族和族裔的敏感度和特异度。分析于2025年2月至8月使用R版本4.4.3进行。时变ROC曲线使用R中的risksetROC包生成。检验为双侧。显著性定义为95% CI不跨越1且P<0.05。次要结局分析视为生成假设。由于我们检验了多个交互作用，亚组差异可能由偶然因素导致，应谨慎解读。
结果
分析样本包括2766名女性。基线平均（SD）年龄为69.9（3.8）岁，17人（0.6%）为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，121人（4.5%）为亚裔，486人（17.9%）为黑人，196人（7.1%）为西班牙裔或拉丁裔，8人（0.3%）为夏威夷原住民或其他太平洋岛民，2007人（73.9%）为白人，75人（2.8%）为多个种族。p-tau217基线水平较高的女性年龄更大、更可能是白人、体质指数较低、从不吸烟、eGFR较低且为APOE ε4携带者；无其他差异。黑人与白人女性基线特征差异见eTable 2。黑种人女性的p-tau217平均水平低于白种人女性。在中位（范围）14.1（0.9-25.2）年随访期间，1311名参与者发生MCI或痴呆复合终点（849人发生MCI，752人发生痴呆）。
p-tau217与结局的关联如图1、图2和图3所示。在完全调整模型中，较高的p-tau217与MCI或痴呆发生相关（HR 2.43；95% CI 2.18-2.71）。当分别检验各结局时，痴呆的关联强度最大（HR 3.17；95% CI 2.79-3.61）。MCI的关联强度较低但仍显著（HR 1.94；95% CI 1.72-2.20）。
p-tau217与认知结局的关联在雌激素单独组与安慰剂组间无显著差异。p-tau217与痴呆的关联在雌激素加孕激素组（HR 4.18；95% CI 3.41-5.13）大于安慰剂组（HR 3.07；95% CI 2.41-3.91）（交互P=0.04）。相比之下，p-tau217与雌激素加孕激素组的交互作用对MCI或痴呆复合结局或MCI不显著。
p-tau217对MCI或痴呆的关联在白人女性（HR 2.68；95% CI 2.38-3.01）中大于黑人女性（HR 1.33；95% CI 1.04-1.70）（交互P<0.001），对痴呆的关联也是如此（黑人女性：HR 1.90；95% CI 1.24-2.92；白人女性：HR 3.42；95% CI 2.99-3.92；交互P=0.01）。p-tau217与黑人女性的MCI无显著关联（HR 1.19；95% CI 0.94-1.52），但与白人女性显著相关（HR 2.16；95% CI 1.90-2.47）（交互P<0.001）。p-tau217与认知结局的关联因APOE ε4而异，携带者的关联强度大于非携带者，该交互作用对MCI或痴呆复合结局显著（交互P=0.02），对MCI单独显著（交互P=0.02），但对痴呆单独不显著（交互P=0.13）。年龄方面也存在亚组差异，70岁以上女性在MCI或痴呆（交互P=0.04）和痴呆（交互P=0.04）中的关联强度大于70岁及以下女性，但MCI不显著（交互P=0.53）。
p-tau217对痴呆的判别能力优于人口学特征；p-tau217与人口学特征联合优于任何单独指标（ROC AUC=72.7%；95% CI 71.0%-74.6%）。在按种族分层的痴呆分析中，p-tau217单独在白人女性中的表现略高于黑人女性。p-tau217与年龄联合在白人女性（AUC=72.0%；95% CI 70.3%-73.6%）和黑人女性（AUC=70.4%；95% CI 64.0%-78.0%）中表现相似。在检验MCI或痴呆及MCI时，年龄和p-tau217联合的AUC在白人女性中高于黑人女性。
在敏感性分析中，所有结局中p-tau217第四四分位数的关联## 全文（续）
（在前文“在敏感性分析中，所有结局中p-tau217第四四分位数的关联”之后）
在敏感性分析中，我们在所有结局中观察到p-tau217第四四分位数（与第一四分位数相比）的关联强度最大（痴呆的HR为7.37；95% CI 5.30-10.25）。排除eGFR≤60 mL/min/1.73 m²的女性后，结果相似。在Fine-Gray回归模型中，所有认知结局均存在显著关联。按p-tau217四分位数划分的MCI或痴呆累积发病率曲线显示，p-tau217最高四分位数的女性在基线后不久MCI或痴呆的发病率即升高，这一模式在白人和黑人女性中均观察到。对于p-tau217第三四分位数的女性，痴呆发病率的升高约在15年后变得明显，而第一和第二四分位数女性在25年随访期间痴呆发病率几乎没有增加。
讨论
在这项针对认知正常老年女性的队列研究中，较高的血浆p-tau217与长达25年随访中的MCI或痴呆发生相关。我们发现，在随机分配至雌激素加孕激素组的女性中，较高的p-tau217与痴呆发生的关联强度大于安慰剂组，但关联在雌激素单独组与安慰剂组间无差异。在白人女性中，p-tau217与MCI或痴呆的关联强度大于黑人女性，尽管在将p-tau217与年龄结合后，两个种族群体对痴呆的判别准确性相似。
在最初的WHIMS试验中，雌激素单独组与安慰剂组相比，MCI或痴呆风险增加38%，但与各单独结局风险增加无显著关联；而雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，痴呆风险增加一倍，但与MCI风险或MCI/痴呆复合结局无显著关联。在此，我们观察到p-tau217基线水平较高与随机分配至雌激素加孕激素组的女性痴呆风险更高相关；关联在雌激素单独组与安慰剂组间无显著差异。当分别检验MCI或痴呆、或MCI时，任一HT方案的治疗组间均未发现结果差异。未来研究确定HT对p-tau217与痴呆关联的潜在调节作用至关重要。
关于HT是否与现有AD病理相互作用进而影响痴呆风险的研究有限。一项纳入193名认知正常女性的研究发现，HT使用者中，淀粉样蛋白β正电子发射断层扫描（PET）负荷较高者，其局部tau PET负荷高于非使用者。此外，较晚开始HT（绝经后>5年）与较早开始（绝经后5年内）相比，与更高的tau PET相关。然而，这是一项关于自我报告HT使用情况的横断面研究，因此无法确定因果关系。
我们观察到，基线p-tau217水平较高与全因痴呆风险增加3倍相关。一项针对198名社区居住、无痴呆参与者的研究报告，在4年随访期间，血浆p-tau217与AD风险增加超过2倍相关。在435名认知正常成年人中，p-tau217与平均4.8年随访期间全因痴呆风险增加2倍相关。一项针对有认知主诉参与者的研究发现，p-tau217与4年内AD发生相关，AUC为0.83。我们还发现，与最低四分位数相比，p-tau217最高四分位数与痴呆风险增加7倍相关。一项针对2148名无痴呆成年人（包括MCI患者）的报告称，在16年随访期间，基线血浆p-tau217最高四分位数与最低四分位数相比，全因痴呆风险增加3倍，女性风险高于男性。这些发现支持p-tau217与痴呆发生之间可能存在剂量-反应关联，其中最高四分位数的发病率显著更高。
我们发现p-tau217与MCI或痴呆的关联在70岁以上女性以及APOE ε4携带者中更强。这些发现与p-tau217水平高且存在最强痴呆风险因素（年龄和APOE ε4）时MCI或痴呆发病率更高一致。最近一项针对2148名无痴呆成年人的研究观察到，在APOE ε4携带者中，p-tau217水平升高与痴呆风险更高相关，但报告称78岁以下个体的关联强度大于78岁及以上个体；与我们的研究不同，该样本包括男性和女性以及MCI患者。
尽管p-tau217与MCI的长期关联的研究不如痴呆广泛，但我们在白人女性中的结果与既往研究一致。一项最近针对1474名认知正常成年人的研究报告，基线血浆p-tau217与中位3.8年随访期间MCI发生相关（HR 1.57；95% CI 1.43-1.72）。梅奥诊所衰老研究和BioFINDER-2队列报告了类似发现。
白人和黑人女性中，p-tau217水平较高均与痴呆风险增加相关，但白人女性的风险比幅度更大。我们还发现，年龄和p-tau217联合在区分发生痴呆和未发生痴呆的女性方面能力更好，白人和黑人女性的AUC相似。然而，p-tau217与黑人女性MCI发生无显著关联。此前尚无研究检验p-tau217与MCI关联的种族差异。尽管有研究在黑人成年人中检验了血浆p-tau217与PET证据的淀粉样蛋白和tau病理的关联，但现有证据表明，血浆p-tau217可能对黑人和白人成年人中的这些脑病理同样敏感。我们研究中p-tau217与黑人女性MCI缺乏关联可能表明种族间MCI病因存在差异（例如黑人女性的血管疾病），或因认知测试准确性的不平等导致黑人女性MCI误诊。这些关联中的种族差异也可能源于黑人与白人女性之间的人口统计学、合并症和其他特征差异，这些差异我们无法完全控制，以及黑人女性样本量低于白人女性。
局限性 我们的研究存在若干局限性。我们仅研究了老年女性。我们未检验AD，因为WHIMS未按亚型对痴呆进行分类；因此，AUC估计值可能因全因痴呆相对于AD特异性分析而被削弱。黑人女性样本量相对小于白人女性，残余混杂可能影响了结果。WHI中的HT配方可能无法推广到当前青睐的低剂量、透皮制剂或微粒化孕酮的HT方案。这些发现是否能推广到更年期更早开始的HT尚不清楚。
优势 研究优势包括大型、多样化的社区居住女性样本，具有广泛的随访。WHIMS HT试验的排除标准极少，以使研究结果最大限度推广至绝经后女性。女性被随机分配至HT或安慰剂，这提供了独特的机会来评估p-tau217与MCI或痴呆的关联是否因HT方案而异，而没有自我选择和自我报告HT使用带来的常见挑战。
结论
在这项队列研究中，较高的基线血浆p-tau217与老年女性长达25年随访中MCI或痴呆的发生相关。纳入p-tau217相对于仅用人口学特征改善了对痴呆的判别，在黑人和白人女性中表现相似。然而，p-tau217对MCI的表现在这两组女性中存在差异，提示有必要进一步研究MCI作为跨种族群体的诊断构念。在分配至雌激素加孕激素组的女性中，p-tau217与痴呆的关联强度更大。p-tau217与MCI或痴呆的关联在70岁以上女性和APOE ε4携带者中更强。我们的发现提示年龄、种族、APOE ε4和HT在p-tau217与认知结局的关联中可能起调节作用；需要进一步研究来证实这些发现。总体而言，我们的结果支持血浆p-tau217作为一种易于测量的生物标志物，可用于预测未来MCI或痴呆，可能在多样人群的研究和临床实践中具有多种用途。
文章信息
接受发表：2026年1月17日。
发表时间：2026年3月10日。doi:10.1001/jamanetworkopen.2026.1295
开放获取：本文为开放获取文章，遵循CC-BY许可协议。© 2026 Shadyab AH等。《JAMA Network Open》。
通讯作者：Aladdin H. Shadyab, PhD, Herbert Wertheim School of Public Health and Human Longevity Science, University of California San Diego, 9500 Gilman Dr, #0725, La Jolla, CA 92093。
作者贡献：Shadyab博士和Zhang先生完全访问了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念和设计：Shadyab, Zhang, Ferrucci, Reiner, Nievergelt, McEvoy。
数据获取、分析或解读：Shadyab, Zhang, LaCroix, Mielke, Resnick, Nguyen, Libermann, Ngo, Casanova, Li, Maihofer, Manson, McEvoy。
手稿起草：Shadyab, Zhang。
对重要知识内容的手稿关键审阅：所有作者。
统计分析：Zhang, Nguyen, Ngo, Nievergelt, Maihofer。
获得资助：Shadyab, Casanova, McEvoy。
行政、技术或物质支持：Resnick, Nievergelt, Manson。
监督：Shadyab, Manson。
利益冲突披露：Zhang先生报告在提交的工作之外，从April Krueger诉Wyeth Inc案（案件编号03-cv-2496；美国加利福尼亚南区地方法院）获得剩余集体诉讼和解资金。Mielke博士报告在提交的工作之外，从Acadia（咨询）、Althera（咨询）、Biogen（顾问委员会）、Beckman Coulter（咨询）、Cognito Therapeutics（咨询）、Eisai（顾问委员会）、Lilly（顾问委员会）、Merck（顾问委员会）、Neurogen Biomarking（顾问委员会）、Novo Nordisk（顾问委员会）、Roche（顾问委员会）和Siemens Healthineers（顾问委员会）获得个人费用。Resnick博士报告在研究进行期间是国家老龄化研究所的退休雇员。Manson博士报告在提交的工作之外，获得美国国立卫生研究院（NIH）的资助。未报告其他披露。
资金/支持：本研究由国家老龄化研究所资助（项目号：R01AG079149 – 授予Shadyab博士、McEvoy博士和Zhang先生；R01AG075884 – 授予Reiner博士；K99AG082863 – 授予Nguyen博士）。女性健康倡议（WHI）项目由NIH的国家心肺血液研究所和美国卫生与公众服务部资助（项目号：R01 HL105065, 75N92021D00001, 75N92021D00002, 75N92021D00003, 75N92021D00004, 75N92021D00005）。本研究部分得到NIH校内研究计划的支持（资金授予Ferrucci博士和Resnick博士）。WHIMS部分由惠氏制药资助。WHIMS-认知健康结局流行病学研究由国家老龄化研究所资助（项目号：HHSN271-2011-00004C）。
资助者/赞助者角色：国家心肺血液研究所在WHI指导委员会中有代表，该委员会指导了研究的设计和实施；数据的收集、管理、分析和解读；手稿的准备、审阅和批准；以及提交手稿发表的决定。
免责声明：NIH作者的意见被视为美国政府作品。本研究中提出的发现和结论仅代表作者个人观点，不一定反映NIH或美国卫生与公众服务部的观点。
数据共享声明：见补充材料2。
其他贡献：我们感谢WHI的参与者、工作人员和研究者。WHI研究者的简短和完整名单可在WHI网站上找到。
参考文献
（注：原文为34条参考文献的标准学术引用格式，包含作者、标题、期刊、年份、卷期、页码和DOI。因内容较长且为格式化引用，此处不逐条列出，但原文已完整提供。）
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