一项新研究显示，通过测量血浆217位点磷酸化tau蛋白（p-tau217）的单一血液测试，能够估计认知功能正常的个体可能发展出阿尔茨海默病（AD）症状的时间。
研究人员分析了来自两个大型观察队列中900多名参与者的纵向血浆p-tau217数据，发现使用p-tau217百分比（%p-tau217）的基于生物标志物的“时钟”模型，能够以3-4年的误差中位数预测症状发作年龄。
研究结果表明，%p-tau217异常的时间有助于预测症状发作，且年龄越大，从生物标志物阳性到临床疾病的时间越短。
“当前估计的准确性还不足以用于临床，但我们预计可以创建更准确的模型，”圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）医学院神经病学系副教授苏珊娜·E·辛德勒医学博士、哲学博士（Schindler）告诉《Medscape医学新闻》。该研究于2月19日在线发表在《自然医学》杂志上。
基于血浆的“时钟”
基于血液的生物标志物为淀粉样蛋白和tau蛋白PET成像提供了一种实用的替代方案，但预测症状何时出现一直具有挑战性。
由于血浆p-tau217水平从临床前阶段到早期症状期稳步上升，研究人员认为它可以追踪整体阿尔茨海默病病理，而%p-tau217（磷酸化与非磷酸化tau蛋白的比值）特别适用于模拟症状发作的时间。
在本研究中，研究人员分析了来自骑士阿尔茨海默病研究中心（Knight Alzheimer’s Disease Research Center, Knight ADRC；n=506；中位年龄67.7岁；女性54.2%）和阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI；n=406；中位年龄72.7岁；女性49.3%）参与者的纵向血浆%p-tau217轨迹。他们应用统计模型来估计%p-tau217何时变得异常，并预测随后症状发作的时间。
在Knight ADRC队列中，35.8%的参与者是APOE ε4携带者，8.5%在基线时认知功能受损（临床痴呆评定量表评分>0）；中位随访时间为7.1年，61.3%的参与者提供了三个或更多血浆样本。
在ADNI队列中，34.2%的参与者是APOE ε4携带者，48.3%在基线时认知功能受损，中位随访时间为5.0年，99.5%的参与者提供了三个或更多血浆样本。
在两个队列中，血浆%p-tau217阳性被定义为大于4.06%，这一阈值与淀粉样蛋白PET Centiloid值20一致。研究者指出，使用%p-tau217可提高分析稳定性并减少不同检测间的变异。
模拟阿尔茨海默病时间线
为估计血浆%p-tau217超过异常阈值的年龄并预测症状发作，研究人员使用了两种互补的建模方法：速率累积时间整合（Temporal Integration of Rate Accumulation, TIRA）和采样迭代局部近似（Sampled Iterative Local Approximation, SILA）。
在队列特定分析中，TIRA模型在Knight ADRC中达到0.733的调整R²值，在ADNI中为0.815；而SILA模型分别产生0.506和0.801的调整R²值。在跨队列评估中，模型性能保持较高，TIRA的调整R²值为0.978，SILA为0.999，显示出强大的泛化能力。
研究人员使用Cox比例风险模型来估计最初认知功能正常的个体发展为有症状阿尔茨海默病的概率。在队列和建模方法中，预测症状发作年龄的误差中位数范围为3.0至3.7年，非参数一致性相关系数在0.771至0.839之间。这表明预测年龄与观察到的发作年龄非常接近。
年龄的影响
估计的血浆%p-tau217阳性年龄与观察到的症状发作年龄密切相关，但生物标志物异常与临床疾病之间的时间间隔因年龄而异。
年长个体在生物标志物阳性后进展比年轻个体更快。
“我们发现，年长者在%p-tau217变得异常后症状出现得更快，”辛德勒说。“例如，在60岁左右首次出现异常%p-tau217水平的人，大约20年后才会出现阿尔茨海默病症状，而在80岁左右首次出现异常%p-tau217水平的人，仅需约10年就会出现症状。”
她指出，与年龄和疾病相关的脑部变化似乎影响阿尔茨海默病症状出现的速度。
该“时钟”模型在多个商业可用的血浆p-tau217检测中表现一致，包括C2N Diagnostics、强生（Janssen）、ALZpath和富士瑞比奥（Fujirebio）。尽管某些检测捕捉症状发作年龄变异性的能力略低，但准确性的小幅差异并未影响模型的整体可靠性。
研究的局限性包括“时钟”模型仅适用于%p-tau217值在定义范围内的参与者，因此非常高或非常低的值无法可靠预测症状发作时间。此外，主要由非西班牙裔白人组成且临床表现多样的队列可能会限制结果的普遍适用性。
仍处于研究领域
研究人员强调，这些基于血浆%p-tau217的“时钟”模型主要是作为研究工具而非常规临床测试而开发的。其主要用途是识别可能在特定时间内发展出阿尔茨海默病症状的参与者，这有助于提高临床试验的效率。
“如果我们能够以足够高的准确性预测阿尔茨海默病症状的发作，这些模型可能在个体层面规划或考虑不同干预措施时有用，”辛德勒说。
然而，目前不建议对认知功能正常的个体进行常规检测。
“目前，由于潜在的法律和伦理问题，我们不推荐认知功能正常的个体进行%p-tau217血液测试，”辛德勒说。她补充说，这一指导意见可能会根据正在进行的临床试验结果而改变。
未来的工作将集中在通过将%p-tau217与其他基于血液或成像的生物标志物整合来提高准确性。
“我们可以将许多其他血液生物标志物和成像生物标志物与血浆%p-tau217结合，以提高预测症状发作的准确性，”辛德勒说。
她补充说，提高这些模型的准确性可能需要纳入反映个体患者复杂性的因素，如共存的脑部疾病、医学合并症和社会影响。
该研究由美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）资助用于ADNI4项目，以及宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病研究中心P30生物标志物核心。辛德勒报告称，她曾为卫材（Eisai）和诺和诺德（Novo Nordisk）担任科学顾问委员会成员，并从卫材、礼来（Eli Lilly）、诺和诺德、Medscape和PeerView获得演讲费。她还报告为卫材、强生创新医药（Johnson & Johnson Innovative Medicine）、礼来、百健（Biogen）、Acumen、Cognito Therapeutics和丹纳赫（Danaher）提供无偿科学咨询。
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