新兴证据表明广泛使用的代谢药物可能影响大脑衰老通路，但仍需要大规模临床试验来确认它们是否真的能改变神经退行性疾病的进程。
研究：GLP-1受体激动剂对神经退行性疾病的前景。图片来源：Antonio Marca / Shutterstock
在《临床研究杂志》近期发表的一篇综述中，作者们研究了胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)作为神经退行性疾病(NDDs)疾病修饰疗法的生物学机制、转化证据和临床潜力。
背景
根据流行病学模型预测，到2040年，神经退行性疾病将成为全球第二大死因。随着全球人口老龄化，阿尔茨海默病、帕金森病及相关疾病的发病率不断上升，但仅有有限的药物治疗能够改变疾病进程。糖尿病与这些疾病发病风险增加相关，突显了代谢与神经退行性病变之间的联系。最初为糖尿病设计的药物同时靶向多个这些通路。确定它们是否能保护大脑需要严格的、生物标志物驱动的研究。
什么是脑胰岛素抵抗？
阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等神经退行性疾病在临床上各不相同，但在不同程度上具有重叠的生物学特征。将多种疾病联系起来的关键分子过程包括脑胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、炎症和有毒蛋白质积累，尽管这些通路在不同疾病中的相对贡献各不相同。
脑胰岛素抵抗是连接这些过程的核心机制。在健康大脑中，胰岛素调节突触可塑性、线粒体功能和神经元存活。当磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号传导发生改变导致胰岛素信号传导中断时，神经元失去有效利用葡萄糖的能力。这导致tau蛋白过度磷酸化、β-淀粉样蛋白积累、α-突触核蛋白聚集和小胶质细胞活化。临床上，这些过程表现为渐进性的认知和运动能力下降。
GLP-1RAs广泛用于2型糖尿病和肥胖治疗，它们激活与胰岛素信号传导重叠的通路。通过恢复代谢平衡，它们可能中断胰岛素抵抗与神经退行性病变之间的循环，导致一些研究者将这些药物描述为运动相关代谢信号的部分药理学模拟物。
恢复线粒体功能和细胞能量
线粒体产生细胞能量，但在许多神经退行性疾病早期就出现功能障碍。受损的线粒体产生的三磷酸腺苷减少，同时产生过量的活性氧，随着时间的推移导致神经元损伤。使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描的影像学研究表明，一些接受治疗的患者能更长时间地维持大脑葡萄糖代谢。这些代谢改善为治疗潜力提供了生物学依据；然而，这些效果是反映直接脑渗透还是系统性代谢变化仍不确定，且尚未确立一致的认知益处。
减少蛋白质聚集和增强自噬
许多神经退行性疾病的特征是蛋白质错误折叠。β-淀粉样蛋白和tau蛋白积累是阿尔茨海默病的标志。α-突触核蛋白聚集导致帕金森病和多系统萎缩。突变型亨廷顿蛋白驱动亨廷顿病，而TAR DNA结合蛋白43积累与肌萎缩侧索硬化症有关。
胰高血糖素样肽-1受体的激活刺激环磷酸腺苷/蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，增强自噬和蛋白质稳态。临床前研究表明有毒蛋白负担减少和神经元完整性得以保持，尽管在人类中确切的疾病修饰效果尚未得到证实。
由于蛋白质积累在症状出现前数年就开始了，理论上早期干预可以延缓残疾发生。
控制神经炎症
慢性神经炎症加速神经退行性病变。活化的小胶质细胞释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6，持续造成组织损伤。
GLP-1RAs抑制NOD样受体家族含吡啶结构域3炎性体活性并抑制核因子κB信号传导。它们促进抗炎免疫表型并减少氧化应激。在多发性硬化症的实验模型中观察到益处，但尚未证明一致的临床转化。
鉴于对炎症在衰老和慢性疾病中作用的认识不断提高，免疫调节疗法仍然备受关注。
保护突触和神经网络
突触功能障碍通常先于神经元死亡。在结构脑变化变得明显之前，受损的长期增强作用会破坏学习和记忆。GLP-1RAs通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A/cAMP应答元件结合蛋白信号传导增加脑源性神经营养因子、稳定树突棘并增强突触弹性。在临床前模型中主要证明了被抑制的长期增强作用的恢复。
保持突触完整性可能有助于更长时间地维持日常功能。
肠道-免疫-大脑轴
肠道微生物群失调与神经退行性病变相关。肠道通透性增加和血脑屏障破坏可能允许炎症信号影响中枢神经系统。
GLP-1RA治疗与改善上皮屏障功能、减少脂多糖驱动的炎症和增加有益微生物类群相关，主要是实验性或关联性研究而非确证性临床试验。GLP-1RAs还可能有助于稳定血脑屏障，可能限制有害的肠-脑相互作用。
跨疾病临床证据
在阿尔茨海默病中，小型试验表明大脑葡萄糖代谢得以保持且皮层萎缩较慢，尽管认知结果参差不齐。司美格鲁肽的大型III期试验正在进行中。在帕金森病中，艾塞那肽的早期研究显示运动益处，但最近的III期试验报告了负面临床结果。利西那肽的II期试验表明运动进展有所减缓。
观察性研究报告称，长期使用GLP-1RAs的人群中痴呆和帕金森病的发病率较低，但尚未确立因果关系。在多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和多发性硬化症方面的证据仍然有限且不一致，观察到的效应量普遍较小。
结论
GLP-1RAs在机制、临床前和早期临床领域展示了广泛的神经保护潜力。通过同时靶向胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、炎症和蛋白质聚集，它们解决了神经退行性疾病中共有的生物学驱动因素。在阿尔茨海默病和帕金森病中的机制和早期临床证据最为有力，但发现仍不确定。由于中枢神经系统渗透性、患者选择、结果测量、耐受性、依从性以及对老年人体重和虚弱的潜在影响的变异性，解释变得复杂。
鉴于神经退行性疾病的异质性，需要精心设计、生物标志物引导的早期疾病阶段试验，以确定这些疗法是否真正改变长期神经病理学和功能结果。
期刊参考文献：
- Athauda, D., Greig, N. H., Meissner, W. G., Foltynie, T., & Gandhi, S. (2026). The promise of GLP-1 receptor agonists for neurodegenerative diseases. Journal of Clinical Investigation. 136(4). DOI: 10.1172/JCI194745
【全文结束】
