由Pooja Toshniwal Paharia报道
首个整合三器官的人体微流体平台揭示了炎症信号如何在肠道与大脑间传递，为神经退行性疾病的早期驱动机制提供了全新见解。
近期发表在《自然·通讯》的研究中，科学家开发出三维人体肠道-大脑-血管（hGBV）模型，该模型将肠屏障、血管系统和脑组织集成于单一微流体平台内，实现了对肠-脑双向互动的动态循环分析。
研究显示，肠道衍生毒素会引发屏障渗漏、神经血管单元功能障碍及类似炎症性神经退行性损伤；而源于大脑的炎症则严重破坏血管界面并导致轻度肠道重塑。这些发现为微生物群驱动的神经炎症提供了关键机制解释，并确立hGBV模型作为神经退行性疾病临床前研究的有力工具。
为何孤立器官模型无法捕捉系统性信号
肠-脑轴（GBA）日益被视为调控神经与系统健康的关键通路。越来越多的证据将肠道菌群失调与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病相关联。临床及临床前研究指出，微生物代谢物、免疫激活及血脑屏障破坏会加速神经元损伤。
然而，现有体外模型多局限于肠芯片或脑芯片等孤立系统，未能整合血管流动或多器官交互作用。这种碎片化严重阻碍了对双向炎症信号传导的机制理解，凸显出开发具有生理相关性的人体互联模型对推进疗法研发的必要性。
构建互联的肠道-大脑-血管微流体系统
本研究中，研究人员通过工程化手段创建了三维肠道-脑-血管信号微流体模型，突破了单器官系统的局限。
该平台包含三个内部连通的腔室：肠道腔室（GC）、脑腔室（BC）和血管腔室（VC）。研究团队采用人体源性细胞构建各腔室以复现原生组织结构：将人肠上皮Caco-2细胞排列为具有绒毛状结构的极化管腔上皮，形成肠道屏障；血管通道采用诱导型微血管内皮脑细胞模拟血脑屏障样神经血管界面；脑腔室则包含源自神经祖细胞的星形胶质细胞和神经元，重建神经血管单元（NVU）功能。
研究人员通过分步组装确保生理相关的分化及腔室间连通性，并采用免疫荧光成像、基因表达分析及FITC-葡聚糖通透性实验验证结构功能。团队还对比静态培养与动态微流体流动对血管形态、紧密连接形成的影响，通过大肠杆菌培养上清液或脂多糖（LPS）处理模拟肠道微生物炎症。
此外，研究人员量化了通透性、炎症介质及神经退行标志物（如α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白）的变化。他们利用携带瑞典和伦敦APP突变的慢病毒表达APP突变体（fAD）诱导AD样病理，通过预形成α-突触核蛋白纤维模拟PD样病理，系统评估了所有腔室的炎症激活、内皮功能障碍、蛋白聚集及结构改变。
肠道炎症引发屏障崩溃与突触丢失
hGBV平台成功模拟了生理及炎症条件下动态的肠道-脑-血管互动。在流动状态下，模型展现出强化的绒毛状肠道结构、更紧密的上皮连接、剪切力适应的内皮形态及神经血管单元内的协调作用，证实其生理相关性优于静态培养。
经大肠杆菌上清液或LPS处理后，肠道腔室出现显著屏障破坏：闭合蛋白（OCLN）、闭合小环蛋白-1（ZO-1）水平下降，绒毛标志物villin-1（VIL1）丢失，通透性增加。内毒素转移至血管和脑腔室，导致内皮紧密连接减少40-50%，星形胶质细胞呈现反应性表型（水通道蛋白-4下降，胶质纤维酸性蛋白升高）。
该级联反应最终引发补体激活、突触丢失及显著的促炎细胞因子特征。研究观察到干扰素γ诱导蛋白10kDa（IP-10）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-8等促炎细胞因子，以及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和T细胞活化分泌调节因子（RANTES）等趋化因子的上调。
值得注意的是，β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白在各腔室中聚集，但在肠道触发的炎症条件下，磷酸化tau蛋白和磷酸化α-突触核蛋白未广泛升高，表明神经毒性蛋白聚集体存在选择性传播而非广泛tau蛋白病变。
脑源性病理则呈现独特模式：AD样条件以β-淀粉样蛋白42显著聚集和高度促炎细胞因子环境为特征；PD样模型显示明显的α-突触核蛋白聚集但炎症反应相对温和。两种情况下，脑源性炎症均破坏星形胶质细胞终足和内皮连接，导致血管渗漏，但肠道改变较轻微——仅部分绒毛重塑而紧密连接完整性基本保留，这与血管功能障碍相比肠道屏障破坏程度较轻的特征相符。
神经退行性疾病机制研究的临床前平台
本研究确立hGBV平台作为神经退行性疾病中肠-脑-血管互作的生理相关人体模型。研究发现肠道源性炎症驱动神经血管功能障碍和神经元损伤（包括突触丢失、补体激活及选择性β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白聚集），而脑源性炎症主要损害血管界面并伴随轻度肠道重塑。
这些观察突显了肠-脑轴靶向疗法在AD和PD中的治疗潜力，该领域需进一步探索而非已确立的干预手段。未来研究可通过整合患者源性诱导多能干细胞、免疫组分、活体微生物及单细胞转录组学增强生理相关性。经持续优化，hGBV系统将为生物标志物发现提供强大转化平台，并助力靶向疗法开发，同时在神经退行性疾病研究中与体内模型形成互补。
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