布鲁塞尔跨大学生物信息学研究所、布鲁塞尔自由大学结构生物学研究小组和根特大学IBiTech-BioMMedA小组的一项研究揭示了参与炎症和癌症的关键血液蛋白——α-1-酸性糖蛋白（AGP）的行为非常复杂且出人意料。这些发现说明了即使是功能最强大的AI工具在理解这些动态生物过程方面也存在局限。
这项研究由Bhawna Dixit博士在其博士论文中进行。她之所以选择研究AGP，是因为它在人类血浆中含量丰富，并以其调节免疫反应和与药物相互作用而闻名。
尽管经过数十年的研究，其全部行为仍是一个谜，主要是因为这种蛋白质高度糖基化，即在其特定位置上附着有复杂的糖分子（称为糖链）。这些糖链高度动态且多变，增加了其结构的复杂性。
通过分子模拟，Dixit博士及其同事展示了即使AGP中的小基因突变，其中一些在癌症患者中发现，也能显著改变蛋白质的运动方式及其与药物的相互作用。当考虑到特定糖链的存在或缺失时，这些效应变得更加复杂，这些糖链会根据身体的疾病或炎症状态发生变化。
“蛋白质中一个微小的变化，尤其是在其糖基化位点附近，可能会完全重塑其行为。”Dixit说。“这对我们如何为不同的人实施精准医疗具有实际意义。”
在随后发表于《分子生物学杂志》的一篇后续研究中，研究人员评估了AlphaFold（一种以预测蛋白质结构而闻名的高调AI系统）能否捕捉到一组多样化蛋白质的灵活和动态性质。
虽然AlphaFold在预测蛋白质刚性部分的表现良好，但在准确建模灵活和动态区域方面却遇到了困难。研究团队将AlphaFold的预测结果与NMR光谱实验数据进行了比较，发现该AI系统对蛋白质灵活区域的表示过于简化。
“AlphaFold是基于静态蛋白质结构进行训练的，但许多蛋白质，包括AGP，绝非静态。”Dixit解释道。
“我们需要谨慎对待AI预测的结果，尤其是对于那些灵活性和动态行为在生物学上具有重要意义的蛋白质。”
他们的研究结果强调了计算生物学领域日益增长的担忧：尽管像AlphaFold这样的AI工具非常强大，但它们的训练数据缺乏关于复杂蛋白质行为的信息，因此结果必须通过实验数据进行验证——特别是对于涉及真实世界生物学疾病过程的蛋白质。
随着AI继续塑造生物医学研究，人类元素、批判性思维和动手实验仍然至关重要。
更多信息：Jose Gavalda-Garcia等人，《通过实验NMR捕捉到的蛋白质动态变化在AlphaFold2模型和其他计算指标中没有得到很好的表示》，《分子生物学杂志》（2024）。DOI: 10.1016/j.jmb.2024.168900
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提供方：布鲁塞尔自由大学
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