补体C3是一种关键的免疫系统成分，对脑健康至关重要。然而，过量的补体C3会导致动物模型中的认知能力下降，而减少大脑中的补体C3则能改善某些领域。
研究人员已经确定，在一种小鼠模型中，随着年龄增长而增加的必要免疫蛋白——补体C3的过量是导致痴呆的原因。
必要的补体
补体系统是一种关键的免疫系统成分，参与清除错误折叠的蛋白质、传染性疾病以及各种细胞碎片 [1]。C3或其受体缺乏的小鼠模型会出现严重的认知缺陷 [2]。然而，另一项研究发现，与正常小鼠不同，C3缺乏的小鼠不会因衰老出现海马体退化 [3]。
正如猴子和小鼠一样，人类的C3水平也随着年龄增长而增加 [4]。在额颞叶痴呆患者中，C3水平升高与额叶体积减少相关 [5]。这些研究促使研究人员探索这一关键免疫系统蛋白如何以及为何会导致损害的基本生化机制。
过犹不及
研究人员的第一个实验使用了基因改造后过度表达C3的小鼠。在确认改造成功后，他们对16只C3过度表达的小鼠和相同数量的野生型对照组进行了行为测试。C3过度表达的小鼠较少检查新物体，学习恐惧反应的能力降低，并且在转棒测试中表现更差。这些负面效应仅在成年小鼠中发现；1个月大的小鼠似乎未受影响。
通过更直接的脑突触检查证实了这些发现。与对照组相比，C3过度表达小鼠的突触后密度生物标志物PSD95和神经元活动生物标志物NeuN均减少，尽管这些影响似乎局限于海马体的特定区域。C3过度表达小鼠的星形胶质细胞数量也显著增加，多巴胺释放减少。
这些负面影响与胰岛素信号受损有关。糖尿病和肥胖已被证明会导致认知问题 [6]，而功能性胰岛素受体缺乏会加重阿尔茨海默病模型小鼠的症状 [7]。
C3自然裂解为C3a和C3b。在细胞培养中向星形胶质细胞引入更多C3a会损害胰岛素信号，降低其存活率。它还对线粒体产生负面影响：活性氧（ROS）增加，而线粒体中的基本基因表达减弱。与小鼠结果一致，多巴胺释放也显著减少。
潜在治疗路径
研究人员随后利用了SAMP8小鼠，这种小鼠比普通小鼠衰老更快，并伴随认知能力下降。研究发现，这种情况伴随着C3水平的增加。将C3抗体直接注入这些小鼠的大脑改善了它们在部分记忆测试中的表现，包括Y迷宫测试，但对检测空间学习和记忆的Barnes迷宫测试没有显著效果。
本研究未涉及野生型小鼠，也未测试可能用于人类的疗法；C3抗体是通过脑导管引入的。然而，它为进一步研究奠定了基础。如果这一免疫系统成分确实导致老年人显著的认知能力下降，那么可能可以直接治疗，或者找到并治疗其增加的根本原因。
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