在免疫学、微生物学和肿瘤学交叉领域的非凡进展中，研究人员发现了一条由肠道定植细菌通过T细胞可塑性引导免疫系统对抗肿瘤的显著通路。这项发表在《自然》杂志上的开创性研究阐明了特定的肠道CD4+ T细胞如何在肠道微环境中被激活，然后迁移到远端肿瘤部位，采用新的效应功能，从而在免疫检查点阻断疗法下增强抗肿瘤免疫力。
这一发现的核心是分段丝状细菌(SFB)，这种共生菌种以其在肠道固有层中诱导强大的辅助性T细胞17型(TH17)群体的能力而闻名。利用单细胞T细胞受体测序(scTCR-seq)技术，研究人员发现SFB定植小鼠的小肠固有层(SILP)中的TH17细胞与CD4+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)之间存在显著的克隆重叠。这一发现引发了关于这些肠道相关T细胞一旦浸润远端肿瘤组织后的迁移能力和命运的引人深思的问题。
为了探究这一问题，作者创新性地结合了命运图谱绘制和过继性转移技术。利用IL-17A-GFP报告小鼠，他们首先确认，虽然SILP驻留的CD4+ T细胞活跃表达IL-17A，但在程序性死亡蛋白1(PD-1)阻断条件下，B16-3340黑色素瘤模型中的肿瘤浸润对应细胞却停止了IL-17A的产生。这一观察暗示了迁移后的表型演变，但需要谱系追踪来精确描述。
为了捕获历史IL-17A表达，研究团队构建了IL-17A-Cre小鼠与ROSA-LSL-tdTomato报告品系杂交的小鼠，为SFB特异性T细胞的命运图谱绘制提供了强有力的工具。荧光追踪揭示，相当一部分肿瘤内SFB-3340四聚体阳性和Vβ14+ CD4+ T细胞表达tdTomato（前IL-17A转录的标志物）。关键的是，在缺乏SFB定植或抗原不匹配的对照肿瘤中，这些前TH17细胞不存在，这强调了这种迁移和分化过程的抗原特异性和微生物群依赖性。
在这些发现的基础上，一项过继性转移实验深入聚焦于从肠道到肿瘤的迁移和表型转变的动态过程。来自TCR^7B8 IL-17A命运图谱绘制供体小鼠的初始CD4+ T细胞被引入SFB定植的野生型受体小鼠。随后的肿瘤植入允许实时追踪供体来源的T细胞从肠道微环境向肿瘤微环境的迁移。令人惊讶的是，大约一半的肿瘤浸润转移细胞表达tdTomato——这是先前IL-17A活性的明确证据——从而验证了肠道来源的迁移。
这些前TH17细胞不仅仅是发生了位置移动，还展示了深刻的功能可塑性。在肿瘤微环境中，相当一部分前TH17供体细胞开始产生干扰素-γ(IFNγ)，这是辅助性T细胞1型(TH1)的原型细胞因子，表明它们转分化为TH1样效应细胞。这些产生IFNγ的前TH17细胞在细胞因子产生方面明显优于内源性宿主CD4+ T细胞，表明它们在协调有效抗肿瘤免疫力中扮演着关键角色。与此同时，保留在SILP中的供体细胞保持了其典型的TH17表型，继续产生IL-17A，表明表型适应是由微环境驱动的。
这些发现有力地证明，肠道微生物群通过赋予T细胞显著的可塑性——使其能够迁移并响应远端肿瘤抗原重新编程其效应功能——从而在局部黏膜免疫之外促进抗癌症免疫力。这一范式例证了微生物群与全身免疫反应之间的双向对话，为微生物群驱动的免疫检查点疗法增强提供了一个新的概念框架。
这些影响不仅延伸到基础免疫学，还涉及到治疗领域。通过揭示共生细菌抗原如何预处理T细胞，使其在迁移后成为适应性抗肿瘤效应细胞，这项工作开辟了利用肠道微生物组或操纵T细胞可塑性以改善癌症治疗结果的途径。对检查点阻断疗法不敏感的患者，未来可能受益于基于微生物组的策略，这些策略通过特定的细菌种类（如SFB）来预处理他们的免疫系统，从而增强肿瘤特异性免疫力。
此外，本研究中使用的精细命运图谱报告器和T细胞受体转基因系，展示了尖端分子工具在解析复杂免疫相互作用方面的强大能力。抗原特异性T细胞克隆及其迁移轨迹的精确定位，以前所未有的分辨率揭示了宿主-微生物组-肿瘤之间的相互作用，这是传统技术难以实现的成就。
这项研究引发的未来方向可能包括探索类似微生物诱导和T细胞可塑性是否在人类癌症中发生，这可能具有变革性的转化影响。此外，解析肿瘤微环境中触发从TH17向TH1样表型转变的分子信号，可能揭示可用于免疫调节的可操作靶点。
总之，这项研究详细描绘了肠道TH17细胞的迁移和重编程路径，展示了微生物群诱导的免疫可塑性如何将天平转向肿瘤控制。这一发现代表了将微生物组科学与免疫肿瘤学整合的重要飞跃，凸显了肠道作为系统免疫力的传感器和教育者，能够通过T细胞适应性调节癌症结果。
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