概述
科利巴克汀（Colibactin）是一种由特定肠道细菌产生的基因毒性次级代谢产物。它属于环调素（cyclomodulins）细菌毒素家族，这类毒素会干扰真核细胞周期。2006年，科学家首次从引起新生儿脑膜炎的大肠杆菌（Escherichia coli）菌株（IHE3034）中鉴定出科利巴克汀，因其能够诱导宿主细胞DNA损伤而受到关注。与其他许多毒素不同，科利巴克汀的确切化学结构多年来一直难以确定，因为它极不稳定且难以分离。研究人员后来发现，它是由细菌基因组中54千碱基的"pks"基因组岛合成的。这一大型基因簇编码了一套混合酶组装线来制造科利巴克汀，将其归类为聚酮-非核糖体肽天然产物。
科利巴克汀是一种DNA损伤性（基因毒性）化合物。当携带pks基因岛的某些大肠杆菌（和其他细菌）感染真核细胞时，它们会引发染色体不稳定性和DNA双链断裂，最终导致细胞停滞在细胞周期的G2/M期。在显微镜下，受影响的细胞会异常增大（一种称为巨细胞症的细胞病理效应），反映了这种细胞周期停滞。在上皮细胞中，此类DNA损伤通常导致细胞衰老（永久性生长停滞），而在免疫细胞中则可能引发细胞凋亡（程序性细胞死亡）。这些效应暗示了科利巴克汀可能破坏组织完整性和免疫监视的潜力。产生科利巴克汀的细菌并不罕见：pks基因岛存在于肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的多种成员中（特别是某些大肠杆菌菌株，以及一些肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、肠杆菌（Enterobacter）和柠檬酸杆菌（Citrobacter）物种）。携带此基因岛的菌株通常在肠道微生物组中作为共生菌存在，但也可能成为血液、大脑或尿路感染的机会性病原体。科利巴克汀产生菌在人群中的普遍性及其与疾病的关联，使科利巴克汀成为微生物组和癌症研究中备受关注的研究对象。
科利巴克汀是如何产生的？
科利巴克汀是由细菌pks（或clb）基因簇编码的复杂生物合成途径产生的。这个约54 kb的基因岛包含19个基因（命名为clbA至clbS），它们协同工作来组装科利巴克汀。该途径是一种聚酮合酶-非核糖体肽合成酶（PKS-NRPS）混合系统，意味着细菌使用通常用于构建类似脂肪酸链（PKS）和类似肽分子（NRPS）的酶，在一个综合的组装线上进行操作。通过逐步过程，这种酶机制构建了一个称为前科利巴克汀（precolibactin）的前体分子。关键步骤包括通过磷泛酰巯基乙胺转移酶（ClbA）激活合成酶，以及通过模块化PKS和NRPS蛋白进行迭代链延长，这些蛋白将氨基酸（如天冬氨酸、半胱氨酸）和乙酸单元等构建块整合到不断增长的代谢物中。该途径的确切序列很复杂，但简而言之，多个部分结构被合成，然后二聚化形成前科利巴克汀，这是一种较大的非活性前体。
科利巴克汀在人体细胞中的作用机制
科利巴克汀是由pks阳性细菌产生的微生物组衍生基因毒素，通过直接化学反应性损伤宿主DNA。其最有支持的主要作用是产生与链间交联一致的DNA损伤，阻碍复制和转录，如果不能准确修复，可能会发展为双链断裂。宿主细胞通常通过激活经典的DNA损伤检查点来响应，通常导致G2/M细胞周期停滞，以及根据损伤负担和细胞环境而定的下游结果，如细胞衰老或凋亡。除了交联作用外，一些证据表明存在涉及金属离子相互作用、氧化应激和信号变化的次级放大机制，可能进一步增加基因毒性压力。当细胞存活但修复不完美时，科利巴克汀暴露可以记录为特征性突变模式，提供基因组"指纹"，已在实验系统和某些人类癌症中观察到。
与结直肠癌的关联
科利巴克汀损伤DNA的能力使其成为结直肠癌（CRC）发展的嫌疑因素，过去十年的越来越多的证据支持科利巴克汀产生菌与结直肠肿瘤发生之间的联系。流行病学和微生物组研究发现，携带pks基因岛的大肠杆菌菌株在结直肠肿瘤患者的肠道中显著富集。例如，一项研究报告称，约23%的CRC患者肠道中携带pks阳性大肠杆菌，而健康个体中仅为7%。这种关联表明，在结肠中携带科利巴克汀产生菌可能会增加患癌风险，并提出了将pks基因簇的存在作为CRC风险生物标志物的可能性。值得注意的是，研究人员发现，即使是短暂暴露于科利巴克汀产生菌也能加速小鼠肿瘤生长。发生这种情况的一种机制是通过科利巴克汀诱导结肠上皮细胞衰老——衰老细胞分泌促炎和生长因子（一种称为衰老相关分泌表型，SASP的现象），可以为周围组织的肿瘤扩张提供"营养"。换句话说，科利巴克汀不仅可能引发致瘤突变，还可能创造促进癌症发展的局部微环境。
临床和研究意义
科利巴克汀在结直肠癌中作用的发现具有重要的临床和研究意义。一个直接的考虑是，科利巴克汀产生菌的存在是否可以作为CRC风险的筛查工具或生物标志物。如果携带pks阳性菌株的个体风险更高，那么针对clb基因的粪便或结肠活检测试可能有助于识别那些可以从更严格的结肠镜监测中受益的人。事实上，pks基因岛已被提议作为早期检测结直肠癌或其前体的潜在生物标志物。另一个方向是预防和干预：由于科利巴克汀是微生物产物，可能通过调节肠道微生物组来减轻CRC风险。这可能涉及直接靶向科利巴克汀产生菌本身（例如，使用选择性抗生素或噬菌体来消除pks阳性菌株，或使用益生菌来竞争性抑制它们），或中和毒素的作用。来自一项研究的令人鼓舞的概念验证表明，发现了ClbP的小分子抑制剂，ClbP是科利巴克汀激活所需的酶。这些类似药物的化合物（模拟ClbP的天然底物）被证明可以阻断科利巴克汀的产生；在实验室实验和小鼠模型中，它们几乎完全抑制了科利巴克汀诱导的DNA损伤，并显著减少了结肠中的肿瘤形成。这表明药理学靶向科利巴克汀途径是可行的，并可以转化为减少致癌效应。未来，这些抑制剂可能被开发成针对CRC高风险人群的化学预防治疗（例如，家族性腺瘤性息肉病或炎症性肠病患者，其中科利巴克汀产生大肠杆菌常常定植于病变部位）。
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