长期以来，医生和科学家们都知道阿尔茨海默病涉及大脑中有毒蛋白质片段的积累，但他们一直难以理解这些有害片段是如何产生的。
现在，西北大学（Northwestern University）的科学家们在一项新研究中确定了有毒蛋白质在阿尔茨海默病患者大脑中积累的时间和位置，并发现了一种已有数十年历史、经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，可以在积累过程开始之前就阻止它。
通过研究动物模型、人类神经元和高风险患者的脑组织，研究团队发现一种特别有毒的蛋白质片段——称为β-淀粉样蛋白42（amyloid-beta 42）——会在神经元的突触小泡（神经元用来传递信号的微小囊泡）内积累。然而，当科学家们将左乙拉西坦（levetiracetam，一种廉价、已有数十年历史的抗癫痫药物）给予动物和人类神经元时，该药物阻止了神经元形成β-淀粉样蛋白42。
"虽然目前市场上的许多阿尔茨海默病药物，如lecanemab和donanemab，被批准用于清除已有的淀粉样斑块，但我们已经确定了这种防止β-淀粉样蛋白42肽和淀粉样斑块产生的机制。我们的新结果不仅揭示了新的生物学机制，还为新药物靶点打开了大门。"
杰弗里·萨瓦斯（Jeffrey Savas），通讯作者，西北大学费恩伯格医学院行为神经病学副教授
该研究将于2月11日发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。
抗癫痫药物引入阿尔茨海默病治疗领域
这一新发现的核心是淀粉样前体蛋白（APP），这种蛋白质在大脑发育和突触形成中起着重要作用。APP的异常处理会导致β-淀粉样肽的产生，这在阿尔茨海默病的发展中起着核心作用。西北大学的科学家发现，APP的运输方式也控制着神经元是否会形成β-淀粉样蛋白42。
在突触小泡循环（这一基本过程支撑着每一个思想、动作、记忆或感觉）中，左乙拉西坦与一种称为SV2A的蛋白质结合。这种相互作用减慢了神经元从细胞表面回收突触小泡成分的步骤。通过暂停这一回收过程，该药物使APP能够在细胞表面停留更长时间，从而将其引导远离产生有毒β-淀粉样蛋白42的途径。
萨瓦斯说："在30岁、40岁和50岁时，我们的大脑通常能够将蛋白质引导远离有害途径。随着我们年龄的增长，这种保护能力逐渐减弱。这并不是疾病的声明；这只是衰老的一部分。但在发展阿尔茨海默病的大脑中，太多神经元偏离了正常轨道，这时你就会得到β-淀粉样蛋白42的产生。然后是tau蛋白（或'缠结'），然后是死细胞，然后是痴呆，然后是神经炎症——到那时就太晚了。"
药物需"非常、非常早"开始服用
萨瓦斯说，为了有效预防阿尔茨海默病症状，高风险个体需要"非常、非常早"开始服用左乙拉西坦，可能在新的FDA批准的阿尔茨海默病测试甚至检测到β-淀粉样蛋白42水平轻度升高之前20年。
萨瓦斯说："如果你已经有痴呆症，你就不能服用这种药物，因为大脑已经经历了许多不可逆转的变化和大量细胞死亡。"
正因为如此，萨瓦斯表示，他和他的团队可能会尝试确定具有阿尔茨海默病遗传形式的患者群体，其中包括唐氏综合征患者。尽管这些患者相对较少，但他们是从这些发现中受益的关键群体。
挖掘现有临床数据
利用左乙拉西坦作为FDA批准且广泛使用的药物这一地位，研究团队挖掘了现有的人类临床数据，以调查服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者是否经历了认知能力下降的减缓。他们从国家阿尔茨海默病协调中心获取了临床数据并进行了相关分析，发现与服用劳拉西泮或未服用/服用其他抗癫痫药物的患者相比，服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者从认知能力下降诊断到死亡的时间有显著延长。
萨瓦斯说："尽管变化的幅度很小（在几年的范围内），但这一分析支持了左乙拉西坦减缓阿尔茨海默病病理进展的积极效果。"
研究还检查了唐氏综合征患者的大脑
除了使用基因工程小鼠模型和培养的人类神经元外，科学家们还研究了在20多岁或30多岁时因车祸或其他事件死亡的唐氏综合征患者的脑组织。萨瓦斯说，超过95%的唐氏综合征患者到40岁左右会发展出早期且侵袭性的阿尔茨海默病，因为APP基因与他们在基因组中三体化的染色体相关联。
萨瓦斯说："通过获取在20多岁或30多岁时死亡的唐氏综合征患者的大脑，我们知道他们最终会患上阿尔茨海默病，因此这使我们有机会研究人类大脑中最初的早期变化。"
研究发现，这些大脑具有与萨瓦斯实验室在之前论文中在基因工程小鼠模型中发现的相同的突触前蛋白积累。
萨瓦斯说："这就是我们和其他人所说的阿尔茨海默病的悖论阶段，即在突触丢失和痴呆发生之前，首先发生的是突触前蛋白的积累。因此，可以设想，如果你在这些患者的青少年时期就开始给他们服用左乙拉西坦，它实际上可能具有预防性治疗益处。"
萨瓦斯表示，左乙拉西坦"并不完美"，并指出该药物在体内分解得非常快。他和其他人正在开发一种更好的左乙拉西坦版本，这种版本在体内持续时间更长，并能更好地靶向防止斑块产生的机制。
该研究题为"左乙拉西坦通过SV2a依赖性调节阿尔茨海默病模型中的APP处理来防止Aβ产生"。
其他西北大学研究作者包括Nalini R. Rao、Ivan Santiago-Marrero1、Olivia DeGulis、Toshihiro Nomura、Kritika Goyal、SeungEun Lee、Timothy J. Hark、Justin C. Dynes、Emily X. Dexter、Arun Upadhyay、Robert Vassar和Anis Contractor。
来源：
西北大学
期刊参考：
Rao, N. R., 等. (2026). 左乙拉西坦通过SV2a依赖性调节阿尔茨海默病模型中的APP处理来防止Aβ产生。《科学转化医学》。
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