摘要
背景
心力衰竭目前是全球主要的公共卫生挑战，给医疗系统带来重大负担。实施射血分数降低的心力衰竭指南指导的药物治疗对于缓解这一负担至关重要；然而，在埃塞俄比亚，此类实践并未得到最佳实施。因此，本研究旨在评估埃塞俄比亚西北部Tibebe Ghion专科医院医师对射血分数降低的心力衰竭指南指导治疗的依从性。
方法
采用基于机构的回顾性横断面研究设计，调查2023年12月1日至2024年1月10日期间在埃塞俄比亚西北部Tibebe Ghion专科医院接受治疗的278名成年射血分数降低的心力衰竭患者。使用预先开发的检查表从患者医疗记录中提取数据。数据录入使用EpiData 3.1版本，导出至SPSS 25版本进行分析。计算描述性统计，并使用有序逻辑回归模型评估自变量与因变量之间的关联。
结果
研究参与者的平均年龄为58.4±14岁，50.4%为男性。全球类别依从性评分在70.9%的患者中被归类为良好，21.6%为中等，8%为差。达到目标剂量的患者比例分别为：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)为25.5%，β受体阻滞剂(BBs)为7.6%，醛固酮受体拮抗剂(MRAs)为15.8%。心力衰竭持续时间较长(调整比值比AOR=1.03，95%置信区间CI:1.01-1.06，p<0.023)、心肌病作为心力衰竭的基础病因(AOR=3.02，95% CI:1.52-6.03，p<0.002)以及较低的基线左心室射血分数(AOR=5.28，95% CI:2.39-11.68，p<0.001)是增加医师指南全球类别依从性的独立因素。
结论
总体而言，本研究中医师对射血分数降低的心力衰竭患者指南指导药物治疗的依从性未达到美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)推荐标准。仅有70.5%的患者被处方了所有推荐药物。观察到所有指南指导药物的剂量不足，尤其是β受体阻滞剂剂量非常不理想。
引言
根据2021年心力衰竭(HF)的普遍定义，它是一种临床综合征，其特征是关键症状和/或体征，由心脏结构或功能异常引起。这得到了生物标志物(如利钠肽水平)升高和/或肺部或全身充血的客观证据的支持。心力衰竭分为四个亚型：射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分数轻度降低的心力衰竭(HFmrEF)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分数改善的心力衰竭(HFimpEF)。
HFrEF定义为左心室射血分数(LVEF)≤40%，约占所有心力衰竭病例的一半。其患病率预计会上升，原因包括治疗进步、人口老龄化和心血管风险因素增加。在埃塞俄比亚等发展中国家，HFrEF占心血管疾病的31.5%，反映了其日益增长的负担。对于HFrEF患者，针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNIs)、β受体阻滞剂(BBs)和醛固酮受体拮抗剂(MRAs)，可显著降低住院风险、改善症状并提高生存率。
有效针对RAAS和交感神经系统的治疗，如血管紧张素转换酶抑制剂、ARNIs、BBs和MRAs，已被证明能显著减少住院、缓解症状并提高生存率。国际指南强烈推荐这些疗法用于HFrEF患者，强调达到目标剂量以最大化治疗效益的重要性。
尽管有来自美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)等组织的这些指南，但对指南指导药物治疗的依从性仍然不理想。研究表明这些建议的实施不足，特别是BBs的使用和达到目标剂量方面。全球调查显示，医师对HFrEF基于证据的指南的依从性通常为中等至差。在美国、韩国、印度尼西亚和南非等国家，BBs和MRAs的使用明显不足。
在非洲，关于医师实际依从性的研究很少。根据在撒哈拉以南非洲进行的心力衰竭调查，大多数患者在出院时接受的是RAAS阻断剂而非β受体阻滞剂。南非的研究显示BBs和MRA处方率较低。尼日利亚的一项研究表明，医师对基于证据的抗心力衰竭药物类别的依从性各不相同。同样，撒哈拉以南非洲的另一项研究指出，许多HFrEF患者出院时使用的是RAAS阻断剂而非BBs，突显了南非和尼日利亚BBs和MRAs的低处方率。
在埃塞俄比亚，对国际心力衰竭指南的依从性，特别是对HFrEF的依从性仍然较低，这由Black Lion专科医院的研究结果证明。导致这一情况的因素包括患者相关问题(如年龄、合并症、药物不耐受)、医师相关障碍(如关注症状缓解、担心副作用、意识不足)以及系统性挑战，如药物可负担性和医疗获取有限。
方法
研究区域和时期
本研究在埃塞俄比亚巴希尔达尔的Tibebe Ghion专科医院(TGSH)进行，时间为2023年12月1日至2024年1月10日。该城市位于亚的斯亚贝巴西北约578公里(360英里)处。TGSH位于市中心以南约10公里，距著名的蓝尼罗瀑布(当地称为Tis Abay，意为"火烟")23公里。这家三级大学教学医院总容量为500张床位，其中72张床位专门用于成年内科患者。该医院作为阿姆哈拉地区和本尚古勒古马兹患者的转诊中心，提供所有主要科室的门诊和住院服务。心脏病科隶属于内科系，由心脏病专家、内科医生和内科住院医师组成，为约2000名患有各种心脏疾病的患者提供门诊服务。
研究设计
采用基于机构的回顾性横断面研究设计，评估在TGSH成人心脏病转诊诊所随访的HFrEF患者中，医师对指南指导药物治疗的依从性。
研究人群
所有在TGSH成人心脏病转诊诊所登记的HFrEF患者作为源人群。研究人群包括2021年至2023年间在TGSH成人心脏病转诊诊所随访且符合纳入标准的HFrEF患者。
纳入标准
如果HFrEF患者符合以下标准，则纳入研究：年龄>18岁，在心脏病转诊诊所至少进行四次定期随访，最近两年内心脏病专家通过超声心动图确定左心室功能受损且射血分数(EF)<40%，并接受医师处方的心力衰竭药物治疗。年龄<18岁、随访次数少于四次、超声心动图结果在过去两年内未更新，以及基线超声心动图由非心脏病专家进行的患者被排除在研究之外。
研究变量
因变量是医师对指南指导药物治疗的依从性。自变量包括：社会人口学因素：年龄、性别和居住地；临床特征：心力衰竭持续时间、上次心力衰竭住院时间、合并症存在情况以及心力衰竭的基础病因；以及实验室和超声心动图数据：血清肌酐水平和左心室射血分数(见图1)。
样本量和抽样技术
使用单样本比例公式计算研究所需的最小样本量，置信区间为95%，误差范围为5%，Black Lion专科医院报告的医师对指南的依从性比例估计为47%。
n = (Zα/2)² * p(1-p) / d²
n = 最小样本量
p = 医师对指南依从性的估计比例(47%)
d = 容许的抽样误差(5%)
Zα/2 = 置信水平1-α%的标准正态分布(95%=1.96)
n = (1.96)² * 0.47(1-0.47) / (0.05)² = 382
然而，由于源人群小于计算出的382样本量，决定将满足纳入标准的349名个体作为研究单元。总共筛查了349份患者病历。其中，69名患者因以下原因被排除：定期随访次数少于四次(n=53)和基线超声心动图由非心脏病专家进行(n=16)。最终，确定了278份HFrEF患者的独特病历作为本研究的最终样本量(见图2)。
数据收集工具和程序
通过查阅各种相关文献和先前类似研究开发了问卷。使用Cronbach's alpha系数评估工具的可靠性，结果为0.79。为便于数据收集，设计了英文结构化数据检索表(检查表)，捕捉与医师对指南的依从性和患者临床特征相关的基本信息。在指定研究期间，由两名训练有素的内科住院医师从患者医疗记录中提取数据。住院医师在正常工作时间内进行数据收集，确保捕捉必要信息的一致性和准确性。结构化检查表的使用实现了系统化和标准化的数据检索，最大限度地减少了潜在偏倚并确保了收集数据的可靠性。
数据质量保证
为确保数据质量，在研究前对数据收集者进行了关于数据收集工具及其应用的全面指导。该指导包括如何使用结构化检查表以及如何从患者记录中提取准确可靠信息的详细说明。在整个数据收集过程中，对数据收集者进行密切监督，以保持与研究检查表的一致性。此外，主要研究者每天检查收集的数据，确保其完整性、准确性和一致性。任何差异或缺失信息都及时处理，防止错误累积并确保数据完整性。
在Felege Gion转诊医院对5%的样本量进行了预测试，以评估数据收集工具的功能并识别主要研究前的潜在问题。预测试有助于完善工具，确保其在捕获所需数据方面的清晰性和有效性。根据预测试结果对工具进行了任何调整，进一步提高了数据收集过程的可靠性。
数据处理和分析
收集所有必要数据后，研究人员使用预先安排的编码表对数据进行编码。使用EpiData 3.1版本进行数据录入和清理，确保准确性和一致性。之后，将清理后的数据导出至SPSS 25版本进行分析。计算描述性统计以汇总数据。连续变量使用均值和标准差进行分析，而分类变量则使用频率和百分比进行汇总。
进行有序逻辑回归模型分析，以观察因变量和自变量之间的关联。在对因变量进行95%置信区间的独立变量分析后，将p值<0.25的变量纳入多变量有序逻辑回归分析，以观察全球类别依从性的预测因素(计算p值和95%置信区间的调整比值比)，其中p值小于0.05被视为具有统计学意义。使用似然比卡方检验测试模型拟合度，p值为0.00。所有数值自变量的VIF值<10，平行线检验的p值为0.24，未观察到离群值。最后，通过文本、表格、条形图和饼图展示结果。
操作定义
全球指南依从性评分基于医师对以下四类药物指南的依从性：ACEIs、ARBs、BBs和MRAs。依从性评分是所处方治疗与理论上应处方治疗的比率。根据国际心力衰竭管理指南，考虑治疗适应症和药物或治疗的禁忌症，为每位患者计算理论治疗评分。通过以下方式为每位患者计算评分：在没有指定适应症的情况下不处方得1分，使用ACEIs或ARBs、BBs、MRAs(如适用)以及因特定禁忌症或不耐受而未使用推荐药物均被视为依从指南。评分范围从0(非常差)到1(优秀)，并定义了三个依从性水平：
- 良好依从性(在符合条件的患者中使用所有(100%)推荐药物；评分=1)
- 中等依从性(在符合条件的患者中使用超过一半的推荐药物；评分>0.5-<1)
- 差依从性(在符合条件的患者中使用≤50%的推荐药物；评分≤0.5)
目标剂量：根据先前里程碑式试验，HFrEF推荐的最大耐受药物治疗。
- ACEI目标剂量：赖诺普利和依那普利20mg/天，卡托普利150mg/天，雷米普利10mg/天
- ARB目标剂量：缬沙坦300mg/天，氯沙坦100mg/天，坎地沙坦32mg/天
- BB目标剂量：琥珀酸美托洛尔200mg/天，卡维地洛50mg/天，比索洛尔10mg/天
- MRA目标剂量：螺内酯50mg/天
结果
本研究共回顾了278份患者病历。整个研究人群中患者的平均年龄为58.37±14岁。男性略占多数，50.7%的患者为男性。患者心力衰竭的平均持续时间为19±12年。关于功能分级，近一半患者(51.8%)被归类为纽约心脏病协会(NYHA)II级，其次是38.8%为III级。较少比例的患者处于NYHA IV级(7.6%)，而仅1.8%的患者处于I级。心力衰竭的基础病因在54%的病例中为缺血性，43.9%为心肌病，2.2%为瓣膜性。最常见的合并症为高血压(19.4%)、心房颤动(19.1%)、糖尿病(9%)、中风(7.2%)、哮喘/慢性阻塞性肺病(6.5%)和慢性肾病(2.5%)(见表1)。
血清肌酐平均水平为0.85±0.33mg/dL。10.1%的患者随机血糖水平大于200mg/dL。超声心动图结果显示，64%的患者左心室射血分数(LVEF)在30%至40%之间，而4%的患者LVEF低于15%(见表2)。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)
ACEIs/ARBs的处方率为89.9%，7.2%的患者尽管有适应症但未接受ACEIs/ARBs。依那普利是唯一处方的ACEI。9名患者因急性肾损伤/慢性肾病加重、高钾血症和ACEI引起的咳嗽而对ACEIs有禁忌症。2名因ACEI引起咳嗽的患者转用ARBs。共有20名患者使用ARBs(氯沙坦)，其中一半接受的剂量低于目标剂量的50%，无人达到全目标剂量(见图3)。
β受体阻滞剂
91%的患者处方了BBs。在278名使用BBs的患者中，88.13%使用琥珀酸美托洛尔，其余使用卡维地洛和比索洛尔。4名患者因心动过缓对BBs有禁忌症。大多数(56.8%)患者处方的剂量低于推荐目标剂量的50%，仅7.2%接受了全目标剂量(见图4)。
醛固酮受体拮抗剂
在抽样患者中，75.2%被处方MRA。在使用MRA的患者中，大多数(85.17%)接受的剂量为指南推荐剂量的50%或以上(见图5)。
目标剂量
达到目标剂量的患者比例分别为：ACEIs为25.2%，BBs为7.6%，MRAs为15.8%(见表3)。
医师对指南指导药物治疗的依从性
医师对指南指导药物治疗的依从性评分在70.9%的总体研究人群中为良好(95% CI: 0.65-0.76)，21.6%为中等，7.6%为差(见图6)。
与医师对指南指导药物治疗依从性相关的因素
二元有序逻辑回归分析确定了以下变量与医师对指南指导药物治疗的依从性相关，显著性水平p<0.25：年龄、心力衰竭持续时间、上次心力衰竭住院时间、心代谢合并症存在情况、心脏病基础病因、基线血清肌酐和基线左心室射血分数(LVEF)。
然后进行多变量有序逻辑回归，评估这些变量如何在控制潜在混杂因素的同时独立影响医师对指南指导药物治疗的依从性。在多变量有序逻辑回归中，心力衰竭持续时间、上次住院时间、心力衰竭基础病因和基线LVEF被发现与不良治疗结果有显著关联，p值<0.05。
与对照组相比，心力衰竭持续时间较长的患者医师处方所有推荐药物的可能性高1.03倍(AOR=1.03，95% CI:1.00-1.06，p=0.023)。同样，从未住院的研究参与者接受所有推荐药物的可能性比最近住院的患者低60%(AOR=0.40，95% CI:0.17-0.95，p=0.037)。在心力衰竭的可能基础病因中，与冠状动脉疾病患者相比，心肌病患者的医师良好指南依从性可能性高3.06倍(AOR=3.06，95% CI:1.54-6.08，p=0.002)。此外，与LVEF高于30%的患者相比，基线左心室射血分数低于30%的患者指南依从性可能性高4.96倍(AOR=4.96，95% CI:2.37-10.38，p=0.001)(见表4)。
讨论
在本研究中，达到目标剂量的患者比例分别为：ACEIs为25.2%，BBs为7.6%，MRAs为15.8%。这些发现与土耳其(24.4%)和欧洲注册研究(27%)报告的结果相当。然而，我们研究中观察到的比率明显高于Black Lion专科医院报告的比率，后者ACEIs、BB和MRA的目标剂量达到率分别为7.6%、0.8%和1%。这种差异可能由多种因素解释，包括样本量的差异(本研究364例 vs Black Lion研究278例)、研究时期(2023/24 vs 2018)以及我们研究环境中医疗保险的可用性，这可能提高了患者获取处方药物的机会。
另一方面，本研究中目标剂量达到率低于美国研究报告的66.7%。这种差异可能部分归因于医疗保健提供者临床经验的差异。虽然本研究包括住院医师、内科医生和心脏病专家，但美国研究仅关注心脏病专家，其专业专长可能促成了更高的治疗指南依从性。此外，患者对药物知识的差异以及埃塞俄比亚普遍存在的经济制约因素也可能导致了我们研究环境中观察到的较低依从率。
本研究中BB目标剂量的患者比例(9.9%)与土耳其研究报告的相似。然而，它低于美国(13.6%)、加拿大(67.5%)和欧洲注册研究(14.8%)进行的研究。这种差异可能归因于医师在存在多种合并症和多药治疗的情况下不愿增加BB剂量，原因是担心不良反应。此外，进口药物成本增加、推荐药物获取有限以及我们研究中主要是农村人口可能也导致了较低的比率。我们研究环境中缺乏医院特定指南也可能影响医师处方实践。
本研究中MRA目标剂量的患者比例低于美国(25%)和加拿大(58.4%)研究报告的。这种差异可能部分由样本量差异解释。然而，符合条件患者中MRA在目标剂量的处方率持续偏低，这突显了进一步调查医师对这类药物知识、态度和处方实践的必要性。
本研究中，三种药物类别的指南推荐药物总体依从性被归类为良好(70.9%)、中等(21.6%)和差(7.2%)。这些发现与欧洲注册研究报告的67%依从率相当。然而，重要的是要注意，欧洲注册研究评估了包括伊伐布雷定在内的五种药物类别，而我们的研究侧重于四种类别：ACEIs、ARBs、BBs和MRAs。此外，我们研究中观察到的依从率明显高于在Black Lion专科医院进行的先前研究报告的36%。这种差异可能由样本量差异、研究时期差异(2018 vs 2023)以及我们研究环境中医疗保险的可用性解释，后者可能改善了药物获取并促进了更好的治疗指南依从性。
同样，心力衰竭持续时间较长与指南推荐治疗的整体依从性改善呈正相关且显著相关。这一发现与Black Lion专科医院先前研究的结果一致。这可能是由于病程较长的患者更可能有频繁的随访就诊，增加了他们接触多位医疗保健提供者的机会，这些提供者强化了遵循治疗指南的重要性。与医疗系统的定期接触增加了药物优化、剂量滴定和患者教育的机会。此外，随着患者获得更多与疾病共处的经验，他们可能对疾病有更深入的了解，认识到治疗的益处，并更积极地参与自我护理。在提供者方面，对患者临床病史的更熟悉也可能有助于更一致和个体化的指南指导治疗应用。
此外，与冠状动脉疾病患者相比，心肌病作为心力衰竭基础病因的患者更可能获得所有推荐药物。这一关联得到了Black Lion专科医院研究和印度尼西亚进行的研究的支持。一个可能的原因是心肌病患者通常更年轻，基线LVEF严重降低。年轻的严重HFrEF患者通常被认为是最佳、全剂量指南指导药物治疗的理想候选者，原因有多个相互关联的因素。鉴于他们改善潜力更高，他们预期将从这种治疗中获得更大的临床益处。此外，年轻人往往合并症较少，使他们更能耐受药物剂量上调，且不太容易出现不良反应。病情的严重性通常需要更密切的临床随访，以便进行定期监测和及时的剂量调整。此外，年轻患者通常健康素养更高、更有动力并积极参与护理，这增强了依从性，使临床医生能够实施更积极和优化的治疗策略。
此外，基线LVEF低于30%的患者显著更可能获得所有推荐的指南推荐药物。这种关联可能归因于他们病情的更先进性质，因为64%的这些患者被归类为NYHA III级或以上，而其他组为36.5%。病情严重程度增加可能促使医师给予更大的临床关注和更积极的管理。相反，从未住院的患者获得所有推荐药物的可能性低于有近期住院史的患者。这种差异可能是由于临床监督水平的差异；住院患者通常接受更密集的评估和个体化护理，特别是来自高级医师，而在繁忙的门诊转诊诊所管理的患者可能由于时间限制和高患者量而无法获得同等水平的关注。
结论和建议
本研究中，医师对射血分数降低的心力衰竭患者的指南指导药物治疗依从性未能达到AHA/ESC推荐标准。仅有70.5%的患者接受了所有推荐药物，特别是BBs的剂量尤其不足。影响依从性的关键因素包括心力衰竭持续时间、上次住院时间、基础病因和基线LVEF。这些发现突显了医师需要有针对性地努力提高治疗质量。TGSH和卫生部应优先考虑专注于优化HFrEF管理的质量改进举措。有必要进行进一步研究，以探索指南依从性的障碍并为未来干预提供信息。
局限性
作为基于机构的研究，研究结果的普遍性仅限于这一单一机构。不完整或不足的文档编制在编制HFrEF患者综合列表方面带来了挑战，可能导致排除一些符合条件的患者。此外，依赖次要数据源可能在收集的信息中引入了不一致和缺口。缺乏盲法也可能导致信息偏倚。尽管存在这些局限性，该研究提供了有价值的见解，可以为医院的质量改进工作提供信息，并指导该国的未来研究。
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