鼠疫从未真正消失。黑死病过去近七百年后，同一种细菌——鼠疫耶尔森菌——仍然每年感染人类。根据世界卫生组织的数据，2010年至2015年间全球报告了3248例病例。现在，两种实验性疫苗已经保护小鼠免受肺鼠疫的侵害。肺鼠疫是目前最令人担忧的鼠疫形式，若不治疗可在数日内致命。
一个古老的敌人
大多数人认为鼠疫只是古代传说。肿大的淋巴结、发烧、恐慌和大规模死亡在中世纪就结束了。但鼠疫仍在非洲、亚洲和美洲的部分地区流行。
马达加斯加展示了它仍然有多危险。根据世界卫生组织的数据，2017年一次大规模疫情截至11月22日导致2348例报告病例和202人死亡。其中大多数是肺鼠疫，即通过呼吸道飞沫传播的形式。
幸运的是，我们有控制鼠疫的方法。如果医生及早发现，抗生素可以治疗鼠疫，但有一个问题：肺鼠疫进展迅速，研究人员担心可能出现耐药菌株。此外，目前美国尚未批准任何鼠疫疫苗。
这就是这项新研究的切入点。
位于加尔维斯顿的德克萨斯大学医学分部的研究人员测试了两种候选减毒活疫苗，分别称为LMA和LMP。这些是鼠疫耶尔森菌的弱化版本，经过改造后可以训练免疫系统，同时降低致病风险。研究团队还将这些疫苗与第二种疫苗Ad5-YFV联合使用，后者利用无害的腺病毒递送三种鼠疫蛋白。
在鼠疫首次攻击之处训练免疫
研究人员采用了一种称为“初免-吸引”的策略。思路很简单：首先激活免疫系统，然后将这种保护力吸引到感染起始的部位。
小鼠首先通过肌肉注射接受LMA或LMP。三周后，部分动物通过鼻腔使用Ad5-YFV疫苗加强免疫。
这种鼻腔加强免疫很重要，因为肺鼠疫始于呼吸道。只在血液中产生免疫防御的疫苗可能不够。研究人员希望免疫细胞和抗体在鼻子和肺部做好准备，而细菌正是从这里开始立足。
接种疫苗约四周后，小鼠吸入致死剂量的鼠疫耶尔森菌。在第一次攻击中，接种疫苗的小鼠存活下来，而未接种的对照小鼠在三到四天内死亡。
随后研究人员提高了难度。一周后，存活的已接种小鼠面临第二次鼻腔攻击，剂量更大——是足以杀死半数十只未处理小鼠的剂量的10000倍。
结果是惊人的成功。
正常接种小鼠在第二次攻击中存活下来。在缺乏干扰素γ（一种关键的免疫信号蛋白）的小鼠中，“初免-吸引”组的保护率仍为100%。而只接受同一种活疫苗两次的组，保护率降至80%。
干扰素γ是一种免疫信号蛋白，长期以来被认为在对抗细菌感染中很重要。这项研究表明，即使缺少这一通路，这些疫苗组合也能提供保护。
这些疫苗在小鼠血液和肺液中引发了强烈的抗体反应。最佳抗体水平出现在那些接受注射活疫苗随后鼻腔腺病毒加强免疫的动物中。在瑞士韦伯斯特小鼠中，“初免-吸引”策略可针对多种鼠疫耶尔森菌株提供保护，包括野生型CO92、KIM6和尼泊尔516。一种组合对F1阴性菌株提供了完全保护，而另一种则提供了部分保护。
目前还仅限小鼠
这并不意味着人类鼠疫疫苗即将问世。
小鼠研究往往无法预测人类结果，而减毒活疫苗需要谨慎的安全性测试。研究人员指出，在人类试验之前，下一步应先在非人灵长类动物中评估这些候选疫苗。
尽管如此，这项研究前景可期，并且解决了一个顽固的问题。现有疫苗方法通常只关注少数鼠疫蛋白。减毒活疫苗让免疫系统接触更多的细菌靶点，这有助于应对那些发生变异或缺失关键抗原的菌株。
目前，鼠疫仍属罕见、危险但可治疗的疾病。疫苗不会适合所有人。但对于卫生工作者、实验室人员、军事人员以及面临疫情的人群来说，一种快速而持久的肺鼠疫防护措施，可以弥补一个比中世纪疾病形象持续更久的缺口。
该研究发表在《科学转化医学》期刊上。
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