科学家们通过基因改造使小鼠无法产生氨基酸半胱氨酸，并喂食完全不含半胱氨酸的饮食。仅仅一周内，这些小鼠就失去了其体重的三分之一。
这项惊人的研究于5月21日发表在《自然》杂志上，显示了半胱氨酸的缺乏如何扰乱身体的新陈代谢。没有这种必需氨基酸，小鼠的细胞无法有效地将食物转化为能量。因此，它们的身体开始迅速燃烧脂肪储备以满足能量需求。
由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的这项研究揭示了细胞如何处理碳水化合物和脂肪等燃料来源。研究还强调了辅酶A（CoA）这一小分子的关键作用。当半胱氨酸水平下降时，辅酶A的水平也急剧下降，从而破坏了将食物转化为能量所需的细胞机制。
辅酶A参与了超过100种代谢反应，并与体内约4%的酶协同工作。到目前为止，直接研究辅酶A一直很困难，因为辅酶A生成缺陷的小鼠通常无法存活到成年。但这项研究首次详细展示了辅酶A在成年小鼠中的作用及其失效时的影响。
“我们的惊人发现揭示了低半胱氨酸水平通过激活一系列相互关联的生物途径，引发了我们研究小鼠的快速脂肪损失，”共同资深研究作者、纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系Julie Wilson Anderson教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员Evgeny Nudler博士说。“虽然在临床上推动减肥仍然是未来的一个重要任务，但我们目前最兴奋的是这项研究揭示的新陈代谢的基本方面。”
当前的发现并不立即建议一种新的减肥方法，因为半胱氨酸几乎存在于所有食物中。实现真正的无半胱氨酸饮食需要患者摄入专门配制的溶液，这对大多数人来说都是一个挑战。此外，由于半胱氨酸参与了许多细胞途径，通过药物抑制半胱氨酸的生产可能会使器官更容易受到日常毒素的影响，包括药物。
尽管如此，研究作者表示，值得考虑的是，水果、蔬菜和豆类中的半胱氨酸及其前体含硫氨基酸甲硫氨酸的含量远低于红肉。虽然早期的研究已将低硫氨基酸摄入与健康益处联系起来，但这项研究澄清了这些益处是由于半胱氨酸的缺乏，而不是甲硫氨酸的限制。
“鉴于我们在小鼠中观察到的最大程度的半胱氨酸剥夺减肥依赖于饮食和基因删除，我们现在可以恢复特定细胞或组织中的半胱氨酸生产，并确定每个因素在我们观察到的显著减肥中的作用，”共同资深作者Dan L. Littman博士说，他是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系Helen L.和Martin S. Kimmel分子免疫学教授，也是细胞生物学系教授，同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员。“我们希望在未来能够劫持这一过程的一部分，诱导人类类似的减肥，但不需要完全去除半胱氨酸。”
这项研究首次考察了去除半胱氨酸或其他九种必需氨基酸（必须通过饮食获得并用于构建大多数身体酶、组织和信号分子的蛋白质）的效果。研究发现，从哺乳动物体内消除半胱氨酸导致的体重减轻比去除任何其他必需氨基酸都要大得多。
具体而言，半胱氨酸的缺乏破坏了氧化磷酸化，这是产生腺苷三磷酸（ATP）的主要过程，ATP是细胞的能量货币。已知氧化磷酸化高度依赖辅酶A。因此，糖衍生的中间分子（如丙酮酸、乳清酸、柠檬酸和α-酮戊二酸）不再被有效利用，而是通过尿液流失。作为回应，身体转向储存的脂质（脂肪）来制造能量。
此外，研究团队发现，半胱氨酸限制同时激活了整合应激反应（ISR），这是一种在压力后恢复细胞平衡的信号网络，以及氧化应激反应（OSR），这是由于谷胱甘肽（身体的主要抗氧化剂）耗尽后活性氧（ROS）水平升高而触发的。ROS可以氧化并损害敏感的细胞部分，如DNA。
令人惊讶的是，这种ISR和OSR的同时激活——以前仅在癌细胞中观察到——在这项研究中半胱氨酸限制组的正常组织中也被观察到，两个应激反应相互增强。研究还表明，ISR和OSR独立于辅酶A的耗尽，增加了应激激素GDF15的产生，这有助于食物厌恶和乙酰辅酶A羧化酶（一种关键的脂质合成酶）的降解。这进一步增加了研究小鼠的体重减轻，防止了其脂肪储备的补充。
参考文献：“解开半胱氨酸缺乏相关的快速体重减轻” 由Alan Varghese, Ivan Gusarov, Begoña Gamallo-Lana, Daria Dolgonos, Yatin Mankan, Ilya Shamovsky, Mydia Phan, Rebecca Jones, Maria Gomez-Jenkins, Eileen White, Rui Wang, Drew R. Jones, Thales Papagiannakopoulos, Michael E. Pacold, Adam C. Mar, Dan R. Littman 和 Evgeny Nudler撰写，2025年5月21日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-025-08996-y
除了Drs. Evgeny Nudler 和 Dan Littman作为该研究的共同资深作者外，共同第一作者还包括来自Littman和Nudler实验室的Alan Varghese，以及来自纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系的Ivan Gusarov。其他纽约大学朗格尼贡献者包括来自细胞生物学系的Daria Dolgonos、Yatin Mankan和Mydia Phan；来自生物化学和分子药理学系的Ilya Shamovsky和Drew Jones；来自神经科学系的Begoña Gamallo-Lana和Adam Mar；来自先进研究技术部的Rebecca Jones；来自病理科的Thales Papagiannakopoulos，以及来自放射肿瘤科和Perlmutter癌症中心的Michael Pacold。其他研究作者包括来自新泽西州罗格斯癌症研究所的Maria Gomez-Jenkins和Eileen White，以及来自多伦多约克大学生物学系的Rui Wang。
该研究得到了霍华德·休斯医学研究所（HHMI）和Blavatnik家族基金会的长期资助。额外的支持来自美国国立卫生研究院的S10OD010584-01A1、S10OD018338-01、1OT2CA278609-01、R35GM147119和R01AI158687拨款。该研究还得到了美国癌症协会（RSG-21-115-01-MM）、加拿大自然科学与工程研究委员会（RGPIN-2023-05099）和英国癌症研究（CGCATF-2021/100022）的资助。
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