本文由NeurologyLive®团队整理，帮助您回顾2023年11月可能错过的神经学新闻头条。2023年11月，美国食品药品监督管理局(FDA)十分繁忙，对多种潜在新治疗药物做出了多项决定，包括接受重新提交申请、批准临床试验、安排会议、拒绝解除临床试验暂停、发出警告、延长审查时间以及实施临床暂停。随着各种治疗方法在临床开发管道中不断推进，NeurologyLive®团队一直致力于跟踪报道所有监管动态，确保您及时了解神经学领域的最新新闻。为了让您有机会回顾上个月可能错过的头条新闻，我们将所有更新汇总于此。报道内容包括FDA最新批准、新指定、提交和重新提交申请，以及临床试验的启动和暂停。
FDA接受Supernus公司SPN-830阿扑吗啡输注设备的重新提交申请
本月早些时候，11月2日，FDA接受了Supernus Pharmaceuticals公司对SPN-830的重新提交新药申请(NDA)。SPN-830是一种阿扑吗啡输注设备，旨在治疗帕金森病(PD)患者的"关期"(OFF)症状。FDA预计将在2024年4月5日（预定的PDUFA日期）前决定是否批准该疗法。
Supernus公司总裁兼首席执行官杰克·卡塔尔(Jack Khattar)在一份声明中表示："我们很高兴FDA接受了我们对SPN-830的NDA重新提交申请，并期待在审查过程中继续与他们合作。SPN-830是一个重要的候选产品，如果获得FDA批准，将为帕金森病患者提供一种新型且侵入性更小的治疗选择。"
SPN-830是一种实验性皮下连续输注疗法，用于减少帕金森病患者在标准左旋多巴治疗剂量间隔期间的运动波动。III期TOLEDO研究(NCT02006121)是一项双盲、随机、多中心试验，为NDA提供了支持性数据。在该研究中，与安慰剂组相比，SPN-830治疗使患者每日"关期"时间平均减少1.89小时，且在开始治疗1周内即观察到症状改善。
FDA批准KYV-101 CAR T细胞疗法用于重症肌无力的II期研究
两周后，11月17日，Kyverna Therapeutics公司宣布FDA已批准其研究性新药(IND)申请，允许KYV-101（一种全人源CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法）在重症肌无力(MG)患者中进行II期研究。重症肌无力是一种自身免疫性疾病。
德国马格德堡奥托·冯·格里克大学神经科主任艾登·哈吉基亚(Aiden Haghikia)在一份声明中表示："我们在诊所亲眼目睹了KYV-101在治疗重症肌无力患者时的变革性效果。我欢迎FDA的决定，并期待更多临床数据，以进一步了解CAR T细胞疗法在严重神经自身免疫疾病患者中的应用。"
CAR T细胞被视为一类多功能、有效且分子精准的新疗法。这项被命名为KYSA-6的II期研究将继续评估KYV-101（一种自体疗法）在重症肌无力患者中的有效性和安全性。Kyverna公司在声明中没有详细说明试验设计，但表示该研究扩展了当前研发管线，其中包括在美国进行的I期KYSA-1研究和在德国进行的I/II期KYSA-3试验，后者针对活动性狼疮性肾炎患者。
FDA同意与BrainStorm细胞治疗公司就ALS疗法NurOwn举行会议
几天后，11月20日，FDA同意与BrainStorm Cell Therapeutics公司举行会议，讨论该公司的研究性基质细胞疗法NurOwn及其作为轻度至中度肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者治疗方案的监管路径。会议定于2023年12月6日举行，该公司表示计划与FDA讨论潜在确认性III期试验的整体方案设计的特殊方案评估(SPA)。
BrainStorm Cell Therapeutics公司总裁兼首席执行官柴姆·勒博维茨(Chaim Lebovits)在一份声明中表示："我们很高兴FDA批准了这次加速进行的面对面会议，以讨论NurOwn用于ALS的最佳前进路径。我们提议的计划是进行一项确认性IIIb期试验，与FDA在重新提交生物制品许可申请(BLA)的预期要求上保持一致非常重要。我们相信，通过SPA就整体方案设计达成协议，并满足上市批准的要求，将是公司取得成功和可能降低项目风险的关键步骤。我们感谢FDA的支持和快速回应批准此次会议，我们将继续致力于让ALS社区能够获得NurOwn的目标。"
2023年9月，FDA的细胞、组织和基因治疗咨询委员会以17-1-1（17票反对；1票支持；1票弃权）的投票结果认为，关于NurOwn的当前数据不足以证明其作为轻度至中度ALS患者治疗方案的有效性。在会议期间，委员会成员对产品的有效性和制造提出了担忧，包括其作用机制。NurOwn是一种自体分泌神经营养因子的间充质基质细胞(MSC-NTF)技术平台，得到了多项临床研究的支持。
FDA拒绝解除Entrada治疗公司杜氏肌营养不良症药物ENTR-601-44的临床暂停
几天后，11月22日，尽管Entrada Therapeutics公司向FDA提供了额外信息，FDA仍拒绝解除该公司针对杜氏肌营养不良症(DMD)的ENTR-601-44 I期临床试验的研究性新药(IND)申请的临床暂停。该公司指出，提交给FDA的信息至少支持了在英国启动ENTR-601-44在健康志愿者中的I期临床试验，该试验几个月前已宣布。
2022年12月，FDA对ENTR-601-44的IND申请实施了临床暂停。当时，FDA表示将在30天内向Entrada提供正式的临床暂停函，公司计划在与FDA进一步沟通后分享更多更新。ENTR-601-44是一种使用Entrada的内体逃逸载体(EEV)平台开发的44号外显子跳跃寡核苷酸，旨在针对DMD的根本遗传原因，使肌肉细胞能够产生功能性抗肌萎缩蛋白。作为背景，大约7.5%的DMD患者被认为适合44号外显子跳跃治疗。
Entrada Therapeutics公司总裁兼首席执行官迪帕尔·多希(Dipal Doshi)在一份声明中表示："我们对美国临床暂停未被解除感到失望，特别是考虑到提交给FDA的数据包的强度。重要的是要强调，ENTR-601-44的持续开发计划仍在推进中，ENTR-601-44-101的临床数据预计将在2024年下半年公布。我们将适时重新与FDA接触，讨论下一步行动。"
FDA警告左乙拉西坦和氯巴占在癫痫治疗中的严重不良反应
几天后，11月28日，FDA对使用抗癫痫药物左乙拉西坦（开普拉、开普拉XR、Elepsia XR、Spritam）和氯巴占（Onfi、Sympazan）发出警告，这些药物可能引起伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，这是一种罕见但严重的不良反应。
这种反应可能始于皮疹，但会迅速进展，导致内脏器官损伤、需要住院治疗，甚至死亡。因此，FDA要求在这些药物的处方信息和患者用药指南中增加关于此风险的新警告。
在对这些疗法的累积审查中，FDA观察到全球儿科患者和成人中有多起严重DRESS病例报告。根据提交给FDA的数据和医学文献，32名接受左乙拉西坦治疗的患者和10名接受氯巴占治疗的患者报告了DRESS。这些病例中的大多数患者需要住院并接受医疗治疗。值得注意的是，2名接受左乙拉西坦治疗的患者死亡。大多数病例的数据表明，当停用这些药物后，DRESS症状有所改善。因此，FDA有合理证据表明左乙拉西坦和氯巴占是这些报告中DRESS的原因。
FDA延长Italfarmaco公司杜氏肌营养不良症药物givinostat的审查时间
同一天，11月28日，FDA通知Italfarmaco公司，已延长对其研究性药物givinostat的审查过程，新的预定PDUFA日期为2024年3月21日。givinostat是一种专有的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，目前正在开发用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)，这是一种严重的神经肌肉遗传疾病。
FDA在今年早些时候接受了givinostat的NDA提交，III期EPIDYS试验(NCT02851797)的数据作为支持证据。givinostat旨在抑制HDAC，这些酶通过改变细胞中DNA的三维折叠来阻止基因翻译。在最新更新中，Italfarmaco指出，FDA需要更多时间审查申请，但提交的数据没有问题。
EPIDYS是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，包括179名能够行走的男性受试者，他们以2:1的比例被随机分配接受口服givinostat或安慰剂，治疗期为18个月。其中，120名男孩构成了目标人群。研究结束时，结果显示，在主要终点——爬4级楼梯的时间上，givinostat治疗患者的下降速度比安慰剂组慢（差异为1.78秒；P=0.0345）。
FDA对罗氏公司用于多发性硬化症的BTK抑制剂fenebrutinib实施临床暂停
几天后，11月30日，FDA对fenebrutinib（罗氏公司）的开发项目实施了临床暂停。fenebrutinib是一种研究中的口服、可逆、非共价布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，正在开发用于多发性硬化症(MS)患者。
该决定基于最近在复发性多发性硬化症的双盲III期FENhance研究中记录的2例肝转氨酶升高伴随胆红素升高病例，这提示药物引起的肝损伤。两名患者均无症状，停用fenebrutinib后，指标升高恢复正常。
由于这一暂停，美国的FENhance 1试验(NCT04586023)的新入组将暂停，而美国以外国家的入组将继续。在美国接受fenebrutinib治疗超过70天的参与者将在所有研究中继续治疗，这些研究包括正在进行且已完成入组的FENhance 2 (NCT045586010)和FENtrepid试验(NCT04544449)。罗氏公司指出，只有少数在美国接受治疗70天或更短时间的参与者将停止治疗。
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