科学家发现疾病相关基因在大脑中开启的模式
2023年05月15日
作者：拉切尔·汤帕 博士 / 艾伦研究所
研究发现，疾病在大脑中传播的路径是有限的。当从基因的角度观察时，脑部疾病呈现出一些意外的模式。研究作者表示，这种对脑部疾病和精神障碍的分类方法可能有助于识别新的治疗靶点。
一种通过疾病相关基因在大脑中活跃位置来比较脑部疾病的新方法发现了意外的重叠。图片由麦吉尔大学的亚沙尔·泽加米提供。这项发表于4月《PLOS生物学》杂志的研究中，科学家通过观察40种不同脑部疾病和障碍中重要基因在健康人脑中的表达位置，对这些疾病进行了分类。疾病相关基因及其位置的维恩图揭示了一些意外见解——例如，在此分析中，多发性硬化症与脑癌非常相似。
“我们认为，基于这些基因的表达位置，我们可能更好地理解这些障碍，以及不同障碍之间的相互关系，” 领导该研究的麦吉尔大学助理教授、艾伦研究所研究员迈克尔·霍里利茨博士说。
为了按基因表达位置对脑部疾病进行分类，科学家们借助了艾伦研究所的经典资源之一——艾伦人脑图谱。该图谱于2010年首次发布，对整个健康成人脑的基因表达进行了调查，精确定位了人类基因组中几乎所有基因在大脑中的表达位置。
“这似乎是一个自然的问题：基因表达能告诉我们关于疾病的什么信息？” 参与创建艾伦人脑图谱的主要科学家之一霍里利茨说。“在我们的领域，这是一个非常自然的视角，可以尝试对这些疾病进行分类。”
从基因到药物靶点
研究人员确定了40种遗传原因至少部分已知的脑部疾病和精神障碍，包括阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病；自闭症、精神分裂症和双相情感障碍等精神障碍；胶质母细胞瘤等脑癌；以及其他几种脑部相关疾病。从遗传学角度看，这些疾病和障碍大多非常复杂。一些障碍源于数百个不同基因的突变，而同一种疾病的遗传原因往往因人而异。
科学家们选取了与每种疾病相关的基因，并询问这些基因在健康人脑中的表达位置。然后，团队基于基因表达模式对疾病进行分组，最终得到五类不同的疾病。这些分组中的许多与疾病的已知症状相符——脑癌聚集在一起，精神障碍也是如此。但有些疾病的分组方式很有趣：多发性硬化症和偏头痛障碍与癌症归为一类；一些成瘾障碍与精神疾病重叠，而酒精依赖则与亨廷顿病和帕金森病配对。
该团队还使用艾伦研究所来自大脑皮层（大脑最外层）某一区域的不同数据集，询问哪些单个神经元和其他脑细胞激活了疾病相关基因。他们发现，与某些疾病（如脑癌和阿尔茨海默病等神经退行性疾病）相关的基因往往聚集在被称为抑制性神经元的细胞中，这些细胞会关闭其他神经元的活动。其他疾病，包括许多精神障碍，则更多地与兴奋性神经元（激活其他神经元的神经元）聚集在一起。霍里利茨表示，最终他们希望在整个大脑范围内，在单个细胞水平上研究疾病相关基因。
“这项研究使团队更接近于确定脑部疾病涉及的神经回路，” 爱荷华大学精神病学副教授、该研究的合著者之一托马斯·尼克尔-约克沙特医学博士说。“也更接近于为亟需更好疗法的疾病找到新的药物靶点。”
“如果我们了解哪些分子途径最可能受到这些疾病的影响，我们就可以寻找全新的药物靶点，” 尼克尔-约克沙特说。“现在我们可以更好地理解这些疾病是如何产生的，遗传风险如何在特定脑区和细胞中介导易感性，我们可以利用这些知识最终在疾病最脆弱的地方打击疾病。”
作者简介
拉切尔·汤帕是一名科学与健康领域的作家和编辑。她曾是一名分子生物学家，自2007年以来一直在讲述科学故事，涵盖微生物组、人类大脑、怀孕、进化、科学政策和传染病等各种科学主题。在艾伦研究所担任高级编辑期间，拉切尔撰写了涵盖研究所所有科学部门的故事并创建了播客节目。
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