一项来自匹兹堡大学的新研究表明，运动通过重塑肠道菌群改善癌症治疗效果，并增强小鼠对免疫疗法的反应。该研究今天发表在《细胞》杂志上，发现这些益处是由一种特定化合物甲酸盐驱动的，这种化合物由运动小鼠的肠道细菌产生，并与黑色素瘤患者的更好预后相关。
“我们已经知道运动能提高癌症免疫疗法的效果，我们也分别知道运动能改变小鼠和人类的微生物组。”资深作者Marlies Meisel博士说，她是匹兹堡大学医学院免疫学系的副教授，并与UPMC Hillman癌症中心有联系。“这项研究通过显示运动诱导的肠道微生物组变化如何通过甲酸盐增强免疫系统并提高免疫疗法的效率来连接这些点。这些发现为针对微生物组的新治疗策略打开了大门。”
主要作者Catherine Phelps，Meisel实验室的微生物学和免疫学研究生项目的学生，和研究团队首先比较了完成四周定期运动的小鼠和一直久坐的小鼠。运动的小鼠在接受一种侵袭性黑色素瘤后，肿瘤更小，生存率更高。但当他们使用无菌小鼠或用抗生素杀死小鼠肠道微生物组时，这些益处就消失了。
“当我们从等式中移除微生物时，运动对小鼠的癌症结果不再有任何影响。”Phelps说。“我们惊讶地发现，运动的有益效果是由于微生物组的存在。”
接下来，研究人员表明，是细菌产生的化合物或代谢物而不是细菌本身驱动了这些效果。然后他们使用一种名为SLIDE的机器学习工具分析代谢途径，识别出微生物衍生的甲酸盐是关键参与者。
额外的实验表明，甲酸盐通过增强CD8 T细胞的效力起作用，这是免疫系统的主要抗癌部队。在黑色素瘤、腺癌和淋巴瘤的小鼠模型中，每日口服甲酸盐大大抑制了肿瘤生长并改善了生存率。甲酸盐还增强了免疫检查点抑制剂免疫疗法在黑色素瘤小鼠中的疗效。
“识别出一种特定的细菌代谢物，它模仿了运动在小鼠中的效果，这真的令人兴奋。”Meisel说。“在未来，甲酸盐可能被研究作为辅助治疗，以提高对无反应者的免疫检查点抑制剂的疗效。”
为了研究甲酸盐在人类中的相关性，Meisel和她的团队观察了接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者。那些血液中甲酸盐水平高的人比甲酸盐水平低的患者有更好的无进展生存期。
当他们对患有侵袭性黑色素瘤的小鼠进行高或低水平甲酸盐的粪便微生物移植（FMT）时，令人惊讶的是，接受高甲酸盐粪便移植的小鼠T细胞活性增强，肿瘤控制更好。
FMT已经在被探索作为一种改善无反应者免疫疗法结果的疗法。但为什么某些“超级供体”粪便会导致更好的结果还不完全清楚。
“我们想描述代谢生物标志物以识别FMT超级供体，因为那真的是一个黑匣子。”Meisel说。“目前每个人都关注细菌种类，但我们的研究表明，这不仅仅是关于哪些微生物存在，而是它们在做什么以及它们产生哪些代谢物。”
现在，Meisel和她的团队正在研究运动诱导的肠道微生物组变化是否可能在其他疾病如自身免疫性疾病中起作用。他们还对了解运动首先如何影响微生物组的机制感兴趣。
该研究的其他作者在手稿中列出。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01 DK130897、R01 CA293654、R21 CA259636、P50 CA254865、T32 CA082084、F32 CA284780、F31 CA290756、R01 HL160747、1R01HL162658、T32 DK007665、AI118807、DK138912、AI188307、R01AI168478、R21AI163721、P30 CA047904、DP2 AI164325、S10OD023402、S10OD032141、R01CA253329和U01CA272541）、黑色素瘤研究联盟（820677）、伯罗斯·韦尔科姆基金会（1017880）、美以两国科学基金会（2021025）、匹兹堡大学医学院免疫学系、维也纳大学研究平台积极老龄化和斯洛伐克-奥地利Interreg项目、堪萨斯州生物医学研究卓越网络（P20 GM103418）以及堪萨斯州立大学约翰逊癌症研究中心扩展和创新奖的支持。
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