异基因细胞疗法正在临床试验中取得进展，这要求肿瘤科医生和病理学家理解这些疗法为患者带来的机会以及从实验室角度来看的潜在挑战。
细胞疗法在癌症治疗领域持续普及，其中包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、间充质干细胞疗法、自然杀伤细胞疗法和肿瘤浸润淋巴细胞疗法。自体CAR T细胞疗法通过白细胞分离术从患者体内提取细胞，已在血液系统恶性肿瘤中显示出疗效，但这一模式存在局限性，因此研究者正尝试开发异基因CAR以及其他具有巨大前景的异基因细胞疗法（ACT）。
与骨髓和造血细胞移植（HCT）类似，自体和异基因方法各有其优缺点。不过，随着对ACT的研究不断深入，研究人员正努力克服依赖供体细胞的局限性。
“当我们谈到ACT时，我们实际上是在讨论细胞成为药物的下一次进化，即你可以选择一个或多个供体来制造更具有特征性的产品。”Versiti医学科学研究所的病理学家兼执行副总裁兼首席医学官Matthew Anderson博士在接受Targeted Oncology采访时表示。
Anderson与来自美国病理学家学会（College of American Pathologists）的其他专家发表了一篇文章，讨论了随着肿瘤科医生开展ACT临床试验并开始在临床实践中开具ACT处方，病理学家在该领域可能面临的潜在挑战。他们提出，可能需要新的生物标志物，并建议加强病理学家与肿瘤科医生之间的合作与沟通，因为这种新疗法有其独特的需求。
将ACT与异基因HCT进行比较
Anderson表示，从传统HCT的知识出发，可以作为理解ACT的起点。“如果你想到传统的HCT，已有数十年关于匹配无关供体与受体的文献，我们可以利用这些知识和经验，并将其应用于ACT这一新领域。”
Anderson指出，从病理学角度来看，他担心接受ACT的受体可能会对第三方细胞（如ACT细胞）产生预先的免疫反应。“我们需要了解这一点，因为如果将ACT输注给已经致敏并可能排斥这种药物的患者，那么它将不会产生疗效。”
他还预测，如果患者在接受治疗的早期阶段就接受了ACT，理论上可能会影响他们在后续治疗中接受传统异基因HCT的能力，因此未来需要监测这些患者的同种致敏情况。
血液肿瘤科医生对组织相容性匹配、同种致敏以及HCT带来的移植物抗宿主病（GVHD）风险非常熟悉。许多正在开发的ACT在临床前阶段就通过使用供体细胞的基因改造直接解决这些问题，而某些类型的ACT则通过所使用的细胞类型避免组织相容性问题。美国批准的首个ACT疗法——remestemcel-L（Ryoncil）是一种使用骨髓来源的间充质基质细胞治疗急性GVHD的疗法。该疗法中使用的供体细胞是非造血细胞，且不表达主要组织相容性复合体II类分子，这使其与HCT中使用的异基因骨髓细胞有所不同。
Anderson预测，随着ACT在临床实践中变得越来越常见，病理学家可能需要调整现有的检测方法，使其更适用于这些细胞疗法及其遗传变化。在某些ACT经过改造以降低免疫原性的情况下，他表示病理学家也需要更好地理解这些改造方法，例如缺乏人类白细胞抗原的表达，以便知道预期的结果。
ACT在临床试验中不断推进
目前约有500种不同的ACT正在进行临床前或早期临床试验，很难预测它们将在哪些领域产生最大影响。其中一项重点研究是异基因CAR T细胞疗法。自体CAR产品的局限性在于为每位患者定制所需的时间、物流和成本。如果供体来源的产品在疗效和安全性方面能达到与患者自身细胞相当的水平，那么“现成”的CAR疗法将更容易提供。
Cemacabtagene ansegedleucel（cema-cel；前称ALLO-501/A）是治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中最有前景的异基因CAR产品之一。该疗法利用转录激活因子样效应核酸酶介导的多个基因敲除技术，旨在使供体细胞适用于任何受体，并去除T细胞受体以防止GVHD。在单臂的I/II期ALPHA2临床试验（NCT04416984）中，该疗法显示出令人鼓舞的安全性结果，未报告GVHD病例，并在复发/难治性疾病患者中总体缓解率达58%。
正在进行的关键II期ALPHA3试验（NCT06500273）正在招募接受过一线化学免疫治疗后达到缓解但通过高灵敏度Foresight CLARITY平台检测出可检测的微小残留病（MRD）的LBCL患者。这些患者被随机分配接受cema-cel巩固治疗或观察。进一步将接受cema-cel的患者进行随机分组，研究人员正在评估在接受淋巴清除治疗时加入抗CD52抗体ALLO-647是否比标准淋巴清除治疗更能提高CAR T细胞的扩增效果。
“我们能否在这些可能复发的患者处于低MRD状态时给予这种疗法来预防复发？”Rocky Mountain Cancer Centers的血液肿瘤科医生John M. Burke博士在接受Targeted Oncology采访时表示，“我们希望，通过消除这些残留疾病，能够防止他们复发，并避免接受传统的自体CAR T细胞疗法。”
作为ALPHA3试验的研究者，Burke表示他可以在社区环境中为患者提供cema-cel。“其毒性似乎比自体CAR要低。”他指出，在I期ALPHA（NCT03939026）和ALPHA2试验中，没有报告3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）以及任何等级的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
“它可以在门诊环境中使用，”Burke表示，“我是一名社区医生，甚至不提供自体CAR T细胞疗法，但我可以使用这种产品。我们需要证明它可以在像我这样的诊所中安全使用。”
ACT生物标志物的潜在作用
随着cema-cel和其他许多ACT产品各自独立开发，很难确定哪些类型的生物标志物将在评估其疗效和安全性方面脱颖而出。监测T细胞植入、持久性和耗竭情况是确定实验性CAR T细胞疗法是否按预期运行的关键方法。此外，能够预测CRS、ICANS和长期相互作用等安全结果的生物标志物在细胞疗法的多样性和潜在不一致性背景下具有重要作用。Anderson及其合著者指出，需要新型流式细胞术和免疫组化检测方法，以及对肿瘤微环境的评估，以有效表征ACT的活性。
“作为美国病理学家学会委员会的一员，我们非常有兴趣展望未来，看看正在开发的新的治疗方法，以便我们能够更广泛地教育实验室界，告诉大家这些疗法即将来临，”Anderson说道。
在病理学领域，意识至关重要，因为细胞疗法的监测需要不同病理学亚专业（如组织相容性、流式细胞术和分子分析）之间的协调。“令人兴奋的是，实验室医学围绕这一新兴医学领域进行整合。这将推动这种协作方式，这是我个人非常期待的，”Anderson表示。
Lucas Fabienne博士是西雅图华盛顿大学实验室医学与病理学系的副教授，也是美国病理学家学会文章的合著者。她在采访中表示，由于这些疗法是新的，目前缺乏能够指导病理学家进行诊断和监测的信息。“我们知道使用场景，或者我们可以预见可能出现的问题，但这些尚未在文献中充分反映出来。”
“病理学家处于一个独特的位置，既是这些新型药物的管理者，又与制造商和医疗服务提供者保持密切沟通。这是诊断医生在护理团队中的独特角色，”Lucas解释道。
沟通与协作的重要性
随着肿瘤科医生和他们的患者进入ACT时代，Anderson和Lucas希望看到细胞疗法的开发者、治疗医生和病理学家之间更多的信息共享。Anderson表示，他的实验室有时会被要求支持附近进行的ACT临床试验，但由于缺乏关于试验设计和药物的完整信息，病理学家在积累经验和贡献专业知识方面存在空白。
“我们通常使用现有的工具来帮助这些临床试验中的患者情况，”Anderson说道。“我们希望随着试验的推进，能够在这个领域实现更多的一致性和知识积累，并为生物标志物开发出更标准化的方法。”
Lucas举例说明了病理学家在面对新疗法时所面临的问题。她指出，以往的免疫靶向疗法通过意外改变抗原表达，使得MRD流式细胞术解读变得更加困难。在某些情况下，她说这导致了不必要的检查和患者的焦虑，而这些问题本可以通过制造商、肿瘤科医生和病理学家之间更好的沟通来避免。随着一种可能产生生化相互作用（如某些细胞类型扩增或意外免疫特征）的新细胞疗法的引入，制定明确的使用标准至关重要。
“这一切都始于跨学科的协作沟通，甚至包括参与试验的方式：了解谁参加了这些试验，以及试验中使用的是哪种药物。尽早让实验室参与这些讨论，这样我们就能意识到这些患者，并了解他们正在接受的治疗，这将极大地帮助我们，”Anderson补充道。
Anderson还表示，与制药公司更直接的合作是另一种潜在的合作方式。他指出，监管机构向公司反馈的关于试验所需检测项目及其原因的信息并不总是公开的。细胞疗法开发者的更直接参与有助于将这些指导信息传达给病理学家。
“我们越早参与其中，就越有助于这些细胞疗法的广泛使用，这是我们所有人共同的目标，”Anderson总结道。“归根结底，我们看到了这些疗法的潜力。为了确保患者能够获得这些疗法，我们需要参与其中，并利用我们的专业知识来指导开发，确保……当大量ACT可用于患者护理时，我们已经准备好正确的检测方法，并且这些检测方法是可获得的。”
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