摘要
研究目的：
本研究探讨绝经时机与子宫切除术同生物衰老的关系，重点关注表观遗传衰老和生理失调标志物。
方法：
分析美国全国代表性健康与退休研究（HRS）中56岁以上女性数据，通过表观遗传年龄加速和生理失调生物年龄回归模型，研究正常年龄与早期绝经伴/不伴子宫切除术对生物衰老的影响。
结果：
无论是否伴随正常或早期绝经，子宫切除术（包括年轻女性）均显著关联生物衰老加速标志物。早期绝经女性或子宫切除术女性出现表观遗传衰老加速。仅当早期绝经合并子宫切除术时，才观察到生理失调加速，提示手术性绝经可能与系统性衰老进程相关。表观遗传时钟反映早期细胞分子衰老变化与自然早期绝经相关，而生理失调则反映子宫切除术的系统累积影响。
结论：
研究揭示生殖史与生物衰老的关联性，强调评估衰老相关健康风险时需综合考虑自然与手术性绝经因素，并提出针对特定人群的干预策略。
背景与意义
女性绝经不仅是生殖终止标志，更引发心血管疾病、骨质疏松、2型糖尿病及认知衰退等健康变化。近期研究聚焦其在细胞层面的加速生物衰老效应。美国平均绝经年龄52岁，41.8%75岁以上女性曾接受子宫切除术，而该手术常伴随更年期过渡，引入额外健康风险。即使保留卵巢，子宫切除术亦可能导致卵巢功能紊乱，如早期卵巢衰竭及激素变化，通过影响表观遗传调控、内皮功能及免疫代谢平衡，加速生物衰老进程。
创新方法
本研究采用二代表观遗传时钟（PhenoAge、GrimAge）与三代时钟（DunedinPACE），结合22项生物标志物构建的"扩展生物年龄"（含心血管、代谢、免疫等系统指标），首次系统评估绝经史与子宫切除术对分子、细胞及生理层面衰老的综合影响。
关键发现
- 表观遗传衰老：
- 正常绝经后子宫切除术使表观遗传因子得分增加0.20（p=0.0193）
- 早期绝经无手术者增加0.28（p=0.0030）
- 早期绝经伴手术者无显著关联
- 生理衰老：
- 正常绝经后子宫切除术加速1.59年（p=0.0269）
- 早期绝经伴手术者加速1.35年（p=0.0099）
- 单纯早期绝经无显著影响
机制解析
子宫切除术可能通过以下途径影响衰老：
- 打破子宫-卵巢-脑内分泌轴，影响雌激素调节的免疫细胞组成（如CD4+/CD8+比值）
- 急性雌激素缺乏导致B细胞减少、INF-γ水平下降
- 慢性免疫失调通过表观遗传调控加速细胞衰老
- 生理系统累积损伤表现为骨密度降低、心血管风险增加等
临床启示
对经历早期绝经（<45岁）或子宫切除术的女性，建议：
- 激素替代疗法（HT）个体化干预
- 定期监测生物年龄标志物（如GrimAge、生理失调指数）
- 早期生活方式干预（运动、饮食、压力管理）
- 靶向免疫代谢调节
研究局限
- 未区分保留/切除卵巢的子宫切除术
- 依赖自我报告的绝经年龄（平均回忆间隔21.6年）
- 横断面设计无法确定因果关系
数据来源
研究基于2016年HRS静脉血样本子集（n=4,018），整合表观遗传数据、物理测量数据和干血斑数据。最终分析样本1,443名绝经女性，平均年龄68.3岁。
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