长新冠患者轻度认知障碍发病率增加 - 认知障碍

摘要

引言

虽然脑雾在长新冠中常见，但轻度认知障碍（MCI）的发病率尚不清楚。

方法

在一项观察性队列研究中，对恢复后的新冠阳性、长新冠和新冠阴性受试者进行了盲法评估，采用国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）和美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）关于痴呆和MCI的诊断标准。计算了每组MCI的累积发病率，并比较了组间MCI的风险比。

结果

在260名受试者中，长新冠组在4.4年内的MCI累积发病率（27%）高于恢复后新冠组（5%）或新冠阴性组（1%）。长新冠患者发生MCI的风险比无长新冠者更高（风险比[HR] 3.93，95%置信区间[CI] 1.86–8.31，p < 0.001），尤其是阿尔茨海默病（AD）相关MCI亚型（HR 3.20，95% CI 1.14–9.00，p = 0.027）。

讨论

在4.4年随访中，长新冠患者的MCI（尤其是AD相关MCI）累积发生率和校正后风险比显著高于恢复后新冠和新冠阴性对照。

亮点

长新冠患者的轻度认知障碍（MCI）累积发病率高于其他组。
长新冠受试者发生MCI的风险增加四倍。
长新冠患者的阿尔茨海默病相关MCI风险显著升高。
因精神疾病导致的MCI风险在组间无差异。

1 背景

多项研究已发现2019年冠状病毒病（COVID-19）与阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆诊断增加之间存在流行病学关联。1-3 事实上，孟德尔随机化、基因组学、严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）和神经病理学研究，以及COVID-19患者神经退行性生物标志物的测量均支持这种关联。4-6 同样，利用多种神经心理学量表的研究报告称，COVID-19受试者在多个认知领域表现较差。7-11 然而，这些报告的主要局限性包括缺乏充分的对照组、随访期短以及确定/选择偏倚，即患有未确诊潜在认知障碍的患者更可能在COVID-19后前来评估。12 此外，COVID-19相关的合并症（如抑郁、焦虑、睡眠障碍）、药物副作用和物质滥用可能产生认知症状，并且由于SARS-CoV-2感染的普遍性以及COVID-19大流行的深远社会影响，可能存在归因偏倚。

为厘清SARS-CoV-2感染与认知后遗症之间的关系，我们对一组受试者进行了神经心理学测试和盲法专家临床评估，采用国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）和美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准13-16。这些受试者在疫情前或索引SARS-CoV-2感染前无认知障碍病史，分为三组：1. 完全康复、实验室确诊的新冠阳性且无长新冠症状（恢复后新冠）；2. 新冠阳性且患有长新冠；或 3. 新冠阴性（无临床或实验室SARS-CoV-2感染史，且SARS-CoV-2核衣壳抗体阴性）。我们优先招募了在我们阿尔茨海默病研究中心（ADRC）随访的健康、认知正常受试者，他们拥有疫情前（2020年1月1日前）和新冠前正常的神经心理学测试记录、正常的专家临床认知评估以及多场景下正常的功能状态（临床痴呆评定量表[CDR]评分为0）。据我们所知，这是首次使用标准化的NACC和NIA-AA诊断标准，量化长新冠患者与对照组相比MCI发病率的研究。13-16

2 方法

2.1 研究人群

在这项观察性队列研究中，纳入符合以下条件的受试者（2023年1月18日至2025年1月14日入组）：年龄≥18岁，同意参与，有可供研究的研究伙伴/知情人，能够完成神经心理学测试和临床访谈，且在2020年1月1日之前（对于新冠阴性对照）和索引SARS-CoV-2感染之前（对于新冠阳性受试者）无认知障碍、MCI、AD或痴呆病史。排除标准为：存在或曾有结构性脑病变（如缺血性卒中、颅内出血、创伤性脑损伤、多发性硬化/脱髓鞘疾病、脑肿瘤、脑积水、中枢神经系统感染、肌萎缩侧索硬化症）、神经外科手术史、预期寿命<6个月、参与COVID-19相关临床试验，以及疫情前/新冠前改良Rankin评分（mRS）>0。

新冠阳性受试者需有SARS-CoV-2感染的实验室证据（逆转录聚合酶链反应[RT-PCR]或抗原检测）。长新冠的定义依据世界卫生组织定义，即在初次SARS-CoV-2感染后3个月出现症状持续或新发症状（来自世卫组织长新冠症状清单中的任何症状）17。18 恢复后新冠定义为SARS-CoV-2症状在3个月内完全恢复。新冠阴性对照需无任何阳性SARS-CoV-2 RT-PCR或抗原检测结果，无类似急性COVID-19的临床发作，且评估时SARS-CoV-2核衣壳IgG检测阴性。自我报告无COVID-19临床病史且无阳性SARS-CoV-2检测史，但SARS-CoV-2核衣壳抗体阳性（基于实验室阈值）的受试者被编码为恢复后新冠；26/212（12%）的新冠阳性患者属于此类。SARS-CoV-2株系根据感染月份、年份和地点（纽约市大都会区）分配，数据来自美国疾病控制与预防中心（CDC）19、世界卫生组织20,21和全球流感数据共享平台（GISAID）。22,23

2.2 招募

参与者优先从纽约大学（NYU）ADRC现有的认知正常对照人群中招募，所有这些人在2020年1月1日（纽约市疫情前）和/或索引SARS-CoV-2感染前（如为新冠阳性）进行的访问中，统一数据集（UDS第3版）神经心理学测试和临床评估均为正常。NYU ADRC受试者均具有基线CDR评分为0，反映正常的认知表现和记忆，以及在爱好、职业活动、社区事务、个人护理和家务活动方面正常的功能表现。其余受试者来自现有的纵向COVID-19队列24-26、门诊全科医学和神经科诊所，以及通过公众可访问的研究门户网站自我推荐。所有受试者均无既往认知障碍或痴呆的记录，并通过电子健康记录、既往ADRC测试和临床评估（如可用）、密切接触知情人和自我报告进行了确认。本研究经NYU Grossman医学院机构审查委员会批准。所有患者或其代理人提供了书面知情同意。

2.3 评估

所有受试者均接受了由训练有素的临床医生实施的增强版NACC UDS第3版15,16神经心理学测试组合（补充表1）。UDS组合根据年龄、性别和教育水平对个体参与者进行了标准化。

受试者和知情者随后由专攻认知和痴呆护理的神经科医生进行访谈，这些医生对参与者的新冠和长新冠状态不知情。轻度认知障碍（MCI）或痴呆的诊断由这个专家共识团队根据NACC诊断标准16以及2011年和2018年NIA-AA MCI诊断及其亚型指南13,14做出。MCI的临床诊断基于对神经心理学测试、患者和知情者访谈、教育水平、相关病史和合并症、神经影像学、血浆和正电子发射断层扫描（PET）生物标志物（如可用）以及遗传因素（载脂蛋白E4 [APOE4]状态）的审查。13-16

需要注意，UDS组合不包括系统的表现效度测试。然而，NACC/UDS检查的某些组件用于支持表现效度。首先，UDS组合的标准操作程序要求以固定顺序在受控环境中使用逐字说明进行测试，以尽量减少测试差异。其次，实施组合的检查者需要在测试过程中对检查效度进行评级。如果效度受到质疑，检查者必须对其编码，并说明无效的原因。最后，主要临床医生和临床医生裁定小组评估测试表现、错误计数和领域特异性综合评分中的差异，并标记不一致的表现。最终的裁定诊断（认知正常、MCI或痴呆）考虑了伴随的医学和精神疾病以及认知测试结果和测试效度评估。数据表明，在60多岁和70多岁接受痴呆评估的老年人中，表现效度测试识别出最初被编码为有效但其实无效的结果的可能性较低（0.7–4.3%）。相反，表现效度测试在此人群中更常产生假阳性结果（例如，将有效结果识别为无效），限制了其效用。27

MCI核心临床标准包括：（1）与基线认知功能相比，对认知下降的临床关注（基于参与者、知情者和临床医生的判断）；（2）与患者估计的基线相比，一个或多个认知领域受损，或得到客观纵向神经心理学证据下降的支持；以及（3）基本保持功能独立性，或功能依赖性与认知障碍无关。13,14 MCI的病因被编码为原发性或贡献性。原发性AD相关MCI（MCI-AD）被编码于单域或多域遗忘型MCI患者，在排除了其他可能的原发诊断后，包括：血管因素导致的认知障碍和痴呆MCI（MCI-VCID）、精神疾病导致的MCI（[MCI-精神疾病]包括基于《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）标准的焦虑、抑郁、双相情感障碍、创伤后应激障碍）、系统/医学疾病导致的MCI（MCI-系统性疾病）或其他因素导致的MCI（例如药物、路易体病、帕金森病、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、原发性进行性失语、额颞叶变性、LATE[TDP-43]、亨廷顿病、朊病毒病、酒精或药物滥用、脑积水、创伤性脑损伤、中枢神经系统肿瘤、多发性硬化或肌萎缩侧索硬化症）。13-15

2.4 结局

主要结局是长新冠患者与无长新冠患者（包括新冠阴性和恢复后新冠阳性受试者）相比的MCI累积发病率。我们进行了亚组分析，比较长新冠患者与仅新冠阳性者以及仅新冠阴性者。同样探讨了长新冠与按病因分类的MCI亚型（包括MCI-AD、MCI-VCID、MCI-系统性疾病和MCI-精神疾病）的关联。进行了两项敏感性分析：1) 仅评估先前已入组NYU ADRC的受试者，因此这些受试者拥有严格的疫情前和新冠前正常UDS神经精神科测试，并且由痴呆专家共识小组诊断为认知正常（CDR 0）；2) 排除因急性COVID-19住院的患者，以减轻低氧可能对神经退行性变造成的混杂影响。

2.5 统计分析

比较了长新冠组和无长新冠组受试者的人口学特征、SARS-CoV-2感染细节以及MCI诊断亚型，使用Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验、卡方检验和Fisher精确检验（视情况而定）。由于只有一名受试者被诊断为痴呆，该患者与MCI组合并分析。根据已发表文献或中位数，将个体神经心理学测试二分（异常与正常）。使用R语言ETM包中的etmcif函数构建了MCI发生累积发生率函数曲线及其置信区间。使用Cox比例风险模型拟合MCI（及MCI亚型），将索引COVID和长新冠诊断作为时间依赖性变量，在这些变量可能改变MCI（及其亚型）风险的时间点。所有时间分析使用2020年1月1日作为时间零点，即美国及纽约市首次诊断SARS-CoV-2之前。选择这个时间点是为了控制可能促成认知障碍的大流行相关压力源。28 对于在索引SARS-CoV-2感染之前入组的参与者，MCI发生时间被视为以索引感染时间为左截断，因为他们需要在该时间之前认知功能未受损。进行了调整种族后风险比的分析。由于UDS 3测试已按年龄、性别和教育水平标准化，我们在多变量分析中未对这些因素进行重复调整。所有分析使用SPSS（IBM第29版）和RStudio（2023.06.1+524）进行。

3 结果

我们纳入了来自纽约市地区的260名受试者：212名COVID-19患者（59%女性，中位年龄70岁，从索引SARS-CoV-2感染到评估的中位时间2.0年[四分位距{IQR} 1.2–3.2年]，从大流行开始到评估的中位时间3.9年[IQR 3.6–4.2]）和48名新冠阴性对照（73%女性，中位年龄71岁，从大流行开始到评估的中位时间3.9年[IQR 3.5–4.2]，表1，图1）。新冠阳性受试者中，113人患有长新冠（中位年龄66岁，57%女性，从索引SARS-CoV-2感染到评估的中位时间2.7年），99人为恢复后新冠（中位年龄72岁，61%女性，从索引SARS-CoV-2感染到评估的中位时间1.5年）。索引SARS-CoV-2感染的日期范围从2020年3月1日至2024年2月21日。大多数参与者（189/260，73%）来自NYU ADRC现有认知正常人群（48/48 [100%]新冠阴性和141/212 [67%]新冠阳性患者），所有这些人在2020年1

1日（纽约市疫情前）和/或索引SARS-CoV-2感染前（如为新冠阳性）进行的访问中，统一数据集（UDS第3版）神经心理学测试和临床评估均为正常。

在长新冠受试者中，63%的症状在评估时持续存在，76%报告有脑雾（补充图1）。脑雾与MCI诊断显著相关（Spearman rho 0.256，p < 0.001）。与无长新冠受试者（N = 147：包括恢复后新冠阳性[N = 99]和新冠阴性对照[N = 48]）相比，长新冠患者往往更年轻、为白人、经历更多次COVID-19感染，且索引COVID-19发生在大流行早期。长新冠患者的COVID-19住院率也高于恢复后新冠阳性参与者（20%对1%，p < 0.001，表1）。教育水平、APOE-4遗传状态和相关既往病史在组间无差异。长新冠患者在整体功能和认知、抑郁、压力和主观认知下降等方面的神经心理测验评分显著差于恢复后新冠阳性和新冠阴性对照（补充图2）。

总体而言，37名患者（14%）被诊断为MCI，一名（0.4%）长新冠患者被诊断为痴呆（AD型）。长新冠、恢复后新冠和新冠阴性对照患者中的原发性和贡献性MCI诊断见表2。诊断出四种原发性MCI亚型，包括MCI-AD（N = 18）、MCI-VCID（N = 4）、MCI-精神疾病（N = 6）和MCI-系统性疾病（N = 10）。精神疾病是7名（6%）MCI诊断的贡献因素，均来自长新冠患者。最常见的认知障碍模式是多域遗忘型，与阿尔茨海默型认知缺陷一致。

在4.4年内，长新冠患者的MCI累积发病率（27%，95%置信区间[CI] 17%–40%）高于恢复后新冠（5%，95% CI 2%–10%）或新冠阴性状态（1%，95% CI 0.2%–4%，图2）。长新冠（作为时间依赖性协变量）与无长新冠相比，MCI风险显著升高（HR 3.93，95% CI 1.86–8.31，p < 0.001，表3）。比较长新冠状态与仅新冠阳性（HR 3.15，95% CI 1.38–7.19，p = 0.007）和仅新冠阴性亚组（HR 6.68，95% CI 1.59–27.99，p = 0.009）得到了类似结果。相反，新冠阳性状态（与新冠阴性相比）与MCI风险增加无显著关联（HR 2.2，95% CI 0.45–10.71，p = 0.33）。调整种族（组间差异显著）后，长新冠受试者的MCI校正后风险比（aHR）也高于其他组（aHR 4.01，95% CI 1.83–8.79，p = 0.001）（补充表2）。

我们使用类似的Cox比例风险模型检查了原发性MCI病因/亚型，发现长新冠与无长新冠相比，MCI-AD亚型风险更高（HR 3.20，95% CI 1.14–9.0，p = 0.027，表3）。这种关系在调整种族后仍然存在（aHR 3.25，95% CI 1.10–9.60，p = 0.033，补充表2）。此外，诊断为MCI-AD的受试者血浆pTau-217水平显著高于未诊断者（中位数0.22 ng/mL对0.13 ng/mL，p = 0.024），但在有和无长新冠的MCI-AD患者中相似（中位数0.28 ng/mL对0.22 ng/mL，p = 0.461）。长新冠还与因系统性疾病导致的MCI风险升高相关（HR 5.05，95% CI 1.07–12.85，p = 0.041），但调整种族后此关系不显著（补充表2）。未发现长新冠与因精神疾病导致的MCI之间存在显著关系。评估新冠状态与MCI-VCID之间关系的模型不稳定，因为只有四名受试者以此为主要诊断。

我们使用相同的时间依赖性协变量Cox比例风险模型，对先前在ADRC随访的患者亚组（N = 189，有记录显示疫情前认知评估正常）以及排除因急性COVID-19住院患者的分析（N = 237名非住院COVID-19患者）进行了敏感性分析，结果一致（补充表3和4）。

4 讨论

总体而言，我们发现长新冠患者在4.4年内MCI累积发病率更高，尤其是原发性MCI-AD，与无长新冠者相比。在使用COVID和长新冠状态作为时间依赖性协变量的校正Cox分析中，MCI风险增加四倍，MCI-AD风险增加三倍。此外，长新冠患者中观察到的MCI发病率显著高于预期的背景人群发病率。例如，疫情前70–74岁男性和女性的MCI基线发病率估计为每年2.41%（每1000患者年24.1例），29 假设背景发病率恒定，相当于4.4年内约10.1%的MCI累积发病率。文献中对六十多岁人群的MCI发病率描述不充分，但预计较低。由于长新冠受试者评估时的中位年龄为66岁，该组在4.4年内观察到的27%的MCI累积发病率显著高于预期率（<10.1%）。恢复后新冠和新冠阴性受试者中观察到的MCI累积发病率低于预期率，部分原因可能是他们比已发表人群中更年轻、教育水平更高。30

据我们所知，这是第一项使用标准化NACC和NIA-AA诊断流程来确定新发MCI诊断发生率，并确定长新冠患者与对照相比MCI病因的研究。13,14,16 此外，我们队列中73%的人在疫情前和新冠前接受过相同的广泛神经心理学测试和临床医生访谈，并记录了基线时正常的认知和功能状态。相比之下，其他研究没有广泛记录正常的基线认知状态，也没有区分由精神疾病、系统性疾病或其他原因导致的新冠后认知缺陷。本研究其他优势包括使用同期新冠阴性对照组、对受试者和知情者进行盲法专家访谈，以及调整相关混杂因素（种族、年龄、教育水平、性别）。虽然精神疾病是6%长新冠受试者的贡献因素（表2），但MCI-AD是最常见的原发性诊断（12%）。合并精神疾病并不意外，因为在一般人群中，高达43%的MCI患者有记录显示存在神经精神症状，包括抑郁、冷漠和易怒。31 我们的数据表明，长新冠患者的MCI主要是多域遗忘型，可能与AD型神经退行性变有关。进一步研究影像学和神经退行性生物标志物可能有助于区分SARS-CoV-2后认知障碍与AD的特征。然而，只有金标准的神经病理学研究才能最终确认或反驳长新冠脑雾与神经退行性变之间的关系。可以分析β淀粉样斑块、磷酸化tau相互作用组，甚至看似正常的白质和灰质的蛋白质组，以识别导致AD型病理的机制通路差异，正如我们之前所做的那样，以鉴定唐氏综合征相关AD与散发性早发和晚发AD中独特富集的蛋白质和改变的信号通路。32-35

本研究存在局限性。首先，53%的参与者报告经历过长新冠，而CDC估计美国成年人口中这一比例为30%，36 表明存在某种转诊偏倚。然而，纽约市（NYC）地区新冠阳性个体的患病率可能更高。此外，我们的研究包括了一个受教育程度高的城市人口，结果可能不适用于更广泛的人群。第二，我们对COVID和MCI都只进行了单次评估。目前我们正在收集纵向重复测量的神经心理学测试和专家访谈，以验证认知轨迹。第三，尽管淀粉样蛋白和tau PET及生物标志物数据在MCI诊断过程中被用作支持证据，但这些并非必需。值得注意的是，阿尔茨海默病诊断和分期修订标准于2024年8月发布，37 在我们研究入组开始之后。这些指南将影像学和血液生物标志物纳入AD诊断，但未明确MCI和AD异常的具体阈值。重要的是，新的UDS第4版诊断标准16 仍然依赖于临床评估，不依赖于生物标志物，尽管生物标志物可用于支持诊断。第四，长新冠受试者从索引SARS-CoV-2到评估的暴露时间比恢复后新冠受试者长（中位数2.7年对1.5年）。然而，在Cox模型中，新冠阳性和长新冠状态都作为时间依赖性协变量处理，以帮助适应暴露时间的差异，并在随访结束时进行标准右删失。第五，很难明确确定新冠阴性状态，因为SARS-CoV-2核衣壳抗体会随时间减弱，受试者可转为血清阴性状态。然而，除了阴性核衣壳抗体检测外，我们仅将那些没有发生过任何类似COVID的临床症状、且从未有过阳性SARS-CoV-2 PCR或抗原检测的受试者归类为新冠阴性。鉴于SARS-CoV-2筛查/检测的普遍性，我们认为这是定义新冠阴性状态最严格的方法。最后，如果不更好地理解潜在的病理生物学，我们就无法确定SARS-CoV-2导致AD型神经退行性变的因果关系，尽管我们的结果支持在该领域继续开展工作。虽然仍有可能一些患者在感染COVID-19之前存在未被发现的/临床前认知障碍或主观认知下降（SCD，这是MCI的危险因素38），但73%的受试者来自我们的ADRC，并在疫情前和新冠前接受了广泛的神经心理学测试和专家临床评估，确认认知状态正常。此外，仅包括ADRC患者的敏感性分析再现了主要分析的结果。也有可能那些因COVID-19住院的患者中，低氧性脑损伤可能导致认知障碍。然而，我们排除了23名因急性COVID-19住院的受试者后的敏感性分析仍然支持长新冠与MCI之间的关系（HR 3.43，95% CI 1.50–7.83，p = 0.004）。

总之，与无长新冠者相比，长新冠参与者的MCI以及特别是AD型MCI的累积发生率和风险更高，即使在控制混杂因素后也是如此。有必要进一步研究SARS-CoV-2相关AD型神经退行性变的机制。

作者贡献

J.A.F. 构思了项目，分析数据并起草了手稿。A.V.M. 构思、收集和解释了数据，并对手稿进行了严格修订。所有作者均已批准提交的手稿。R.A.B. 进行了统计分析、数据解释并对手稿进行了严格修订。Z.A., A.B., J.C., S.H., J.H., L.J., M.L., J.L., K.M., H.P., F.S., S.T., D.V. 和 A.Y. 获取了数据并对手稿进行了严格修订。A.V. 获取和整理数据并对手稿进行了严格修订。Y.G. 和 T.W. 构思和设计了项目并对手稿进行了严格修订。

致谢

我们感谢受试者及其家人的参与。本研究由NIH/NIA R01AG077422、R01AG092774和P30AG066512资助。

利益冲突声明

J.A.F. 收取Serb Pharmaceuticals的咨询费（与文章内容无关）。A.V.M. 担任Alzheimer's & Dementia的栏目编辑。R.A.B., Z.A., A.B., J.C., S.H., J.H., L.J., M.L., J.L., K.M., H.P., F.S., S.T., D.V., A.V., Y.G. 和 T.W. 声明无利益冲突。作者披露信息见支持信息。