一位80多岁患者，既往无已知脑血管风险因素，日常生活能够自理，前一晚就寝时状态良好，清晨醒来后出现左侧麻木、左上肢控制障碍及步态异常，由救护车送至急诊科。就诊时（发现症状后90分钟，末次已知正常状态后8.5小时）启动卒中急救流程。美国国立卫生研究院卒中量表评分为4分，表现为左侧严重感觉丧失、左上肢共济失调和左侧忽视。此外，步态呈宽基底且不稳。鉴于清晨醒来时即有致残性症状，且发病时间未知，医院按照"醒后卒中"处理流程，迅速进行了磁共振成像（MRI）检查。MRI显示右侧后岛盖区域存在弥散受限，但相应的液体衰减反转恢复（FLAIR）序列未见明显高信号。
鉴于患者有致残性症状且MRI上无明显FLAIR改变（图），患者在发现症状后2小时40分钟（末次已知正常状态后9小时40分钟）接受了静脉注射替奈普酶治疗。替奈普酶治疗2天后复查MRI显示，部分初始弥散受限区域已恢复，FLAIR高信号与弥散受限区域一致（图）。患者接受了不明原因栓塞性卒中的住院检查，5天后出院，美国国立卫生研究院卒中量表评分为0分，改良Rankin量表评分为0分，无残留神经症状。在3个月和1年随访时，患者继续服用阿司匹林和高强度他汀类药物，长期心脏节律监测未发现进一步神经症状或事件。
图. 一位无已知脑血管风险因素的患者因清晨醒来时发现左侧麻木、左上肢共济失调、左侧忽视和步态异常就诊于急诊科。A至C，进行了快速序列磁共振成像（MRI）。A和B，右侧后岛盖区域存在弥散受限，C中相应的液体衰减反转恢复（FLAIR）序列未见明显高信号。D至F，2天后进行了随访MRI。弥散受限情况改善（D和E），FLAIR高信号与弥散受限区域一致（F）。
讨论
对可能符合扩展时间窗溶栓条件的患者进行有效治疗，需要识别仍有活力但处于危险中的脑组织，这可通过MRI上的弥散加权成像（DWI）-FLAIR不匹配或MRI/计算机断层扫描（CT）灌注成像上的缺血半暗带来证明。在本例中，进行了MRI检查，利用弥散受限区域但无相应FLAIR信号改变的情况来指导治疗。因此，患者在发现症状后2小时40分钟（约末次已知正常状态后9小时40分钟）接受了替奈普酶治疗，症状得到改善，最终出院时美国国立卫生研究院卒中量表评分为0分，改良Rankin量表评分为0分，无残留神经功能缺损。
历史概述和流行病学
急性缺血性卒中静脉溶栓治疗始于关键性的NINDS试验，该试验证明在发病3小时内给予阿替普酶（0.9 mg/kg）可显著改善功能预后。随后的试验，包括ECASS III，将批准的治疗时间窗延长至4.5小时，建立了定义未来20年卒中治疗的基于时间的治疗范式。然而，严格的治疗时间窗已将许多患者排除在外，特别是那些有醒后卒中或未被观察到的卒中患者，这类患者约占所有缺血性卒中的20%至30%，因为他们的发病时间未知。
认识到梗死进展可能不同，一种新的"组织即大脑"范式利用高级影像学来识别具有活力但处于危险中的脑组织的患者，突破了传统时间限制。早期使用MRI弥散-灌注或DWI-FLAIR不匹配的研究表明，如果存在梗死核心和半暗带之间的不匹配，溶栓仍可限制梗死增长。这促成了几项关键随机试验：WAKE-UP确立了MRI DWI-FLAIR不匹配作为醒后卒中溶栓的可靠标志；EXTEND表明，基于CT或MRI灌注的选择可安全地将静脉阿替普酶治疗时间窗延长至9小时；TRACE-III进一步利用自动灌注影像引导的替奈普酶将治疗时间延长至24小时。
基于影像的选择已大幅增加了符合再灌注治疗条件的卒中患者比例，尽管这些技术的获取并不普遍。总体而言，从严格的基于时间的选择到个体化的基于组织的决策的演变代表了卒中治疗的重大进步，为传统上因延迟或不确定发病时间而被认为不符合条件的患者提供了新的治疗机会。
临床注意事项
本案例展示了对一名发病时间未知且MRI显示DWI-FLAIR不匹配的患者成功进行溶栓治疗的情况。尽管无法确定清晨醒来时出现症状的患者的发病时间，但DWI-FLAIR不匹配提示无论距末次已知正常状态的时间长短，都可能逆转个体患者的缺血性损伤。在这位功能独立的患者中，仅通过美国国立卫生研究院卒中量表评分评估为轻微的症状对其而言是致残性的，这强调了在评估溶栓潜在益处时考虑患者基线功能和其缺陷性质的重要性。需要注意的是，在WAKE-UP试验中，有轻微FLAIR改变的患者可以被随机分配，而有严重卒中并计划进行取栓术的患者以及有溶栓禁忌症的患者被排除在外。同样重要的是，WAKE-UP排除了基线MRI显示任何颅内出血迹象的患者，对于考虑接受扩展时间窗溶栓治疗的患者，必须考虑颅内出血转化的整体风险。
也有令人信服的证据支持对末次已知正常状态后4.5至9小时和4.5至24小时的特定患者进行治疗，这些患者灌注不匹配比率至少为1.2或1.8。值得注意的是，这些扩展时间窗试验将梗死核心大小限制在<70 mL，而入选患者的中位核心体积远小于70 mL，这在评估扩展时间窗患者的出血转化风险时是一个重要考虑因素。尽管我们的患者没有大血管闭塞，但指南支持在无法快速进行取栓术的大血管闭塞患者中使用溶栓治疗（表1）。
表1. 2026年急性缺血性卒中患者早期管理指南：静脉溶栓的扩展时间窗
参考支持建议的研究总结见补充材料
CORLOE推荐建议
2aB-R 对于急性缺血性卒中患者，（1）发病时间未知且在发现症状后4.5小时内，（2）MRI弥散加权成像病变小于大脑中动脉区域的三分之一且FLAIR序列无明显信号改变，可在卒中症状发现后4.5小时内给予静脉溶栓以改善功能预后。
2aB-R 对于急性缺血性卒中患者，经自动灌注成像检测到可挽救的缺血半暗带，且（1）在睡眠中点后9小时内醒来出现卒中症状，或（2）距末次已知正常状态4.5-9小时，静脉溶栓可能有助于改善功能预后。
2bB-R 对于由大血管闭塞引起的急性缺血性卒中患者，存在可挽救的缺血半暗带，距症状发作或末次已知正常状态4.5-24小时，且无法接受血管内治疗的患者，由具有溶栓卒中治疗专业知识的人员指导的静脉溶栓治疗可能有助于改善功能预后。
来源：2026年急性缺血性卒中患者早期管理指南：美国心脏协会/美国卒中协会指南表4.6.3。
AIS表示急性缺血性卒中；DWI，弥散加权成像；EVT，血管内取栓术；FLAIR，液体衰减反转恢复；IVT，静脉溶栓；LVO，大血管闭塞；MCA，大脑中动脉；MRI，磁共振成像。
在扩展时间窗治疗时代，必须从基于时间考虑溶栓适应症转向快速评估通过高级影像学识别的可挽救组织。实施扩展时间窗溶栓可能需要修改目前为传统4.5小时溶栓治疗时间窗设计的医院路径。本例患者接受了快速序列MRI检查，但并非每家医院都具备此条件。具有快速序列MRI能力的中心可以确保在清晨就诊高峰时段提供此服务。CT灌注是识别可能从扩展4.5至24小时时间窗溶栓中受益的具有可挽救缺血半暗带患者的另一种选择，在某些医院可能已经是急性卒中工作流程的一部分。MRI在皮层下综合征中可能更有用，这些综合征在CT灌注上不太可能显示不匹配，当CT灌注显示不匹配时，在扩展时间窗决策中不会增加额外价值。考虑到获取快速序列MRI或CT灌注可能存在的资源限制，扩展时间窗溶栓方案应优先考虑有致残性卒中且无已知溶栓禁忌症的患者。此外，无法或可能延迟接受取栓术治疗的患者最可能从中受益。
支持新建议的证据
2026年急性缺血性卒中指南认可在特定患者中使用基于高级影像学标准的扩展时间窗溶栓，这些患者发病时间未知或在发病后4.5至24小时之间，以证明存在可挽救的脑组织。表2总结了支持这一建议的关键试验。在WAKE-UP、EXTEND和TRACE-III中接受扩展时间窗溶栓治疗的患者在90天时功能预后得到改善，EXTEND中症状性颅内出血增加。证据性临床试验大多排除了接受取栓术治疗的患者，TIMELESS和CHABILIS-T II除外，在这两项研究中，替奈普酶并未改善接受快速取栓术治疗患者的预后。
表2. 支持发病后4.5至24小时特定患者扩展时间窗溶栓的关键试验
| 试验 | 影像方式和标准 | 时间窗 | 溶栓剂 | 样本量/设计 | 关键发现 |
|---|---|---|---|---|---|
| WAKE-UP | MRI DWI-FLAIR不匹配；DWI<大脑中动脉区域的三分之一 | 未知/醒后 | 阿替普酶0.9 mg/kg | 随机对照试验（503例）；计划取栓术被排除 | 提高功能独立性；未增加死亡率或症状性颅内出血 |
| EPITHET | MRI灌注加权成像（Tmax>2秒）/DWI不匹配>1.2；核心<100 mL | 3-6小时 | 阿替普酶0.9 mg/kg | 2期随机对照试验（101例） | 减少梗死增长；提示3小时后有效 |
| EXTEND | MR/CT灌注不匹配>1.2；核心<70 mL；不匹配>10 mL | 4.5-9小时或醒后 | 阿替普酶0.9 mg/kg | 随机对照试验（225例） | 提高极佳预后（35% vs 29%）；增加症状性颅内出血（多数有大血管闭塞，现在将接受取栓术治疗） |
| TRACE-III | MR/CT灌注不匹配>1.8；核心<70 mL；不匹配>15 mL | 4.5-24小时 | 替奈普酶0.25 mg/kg | 随机对照试验（516例）；颈内动脉、M1或M2闭塞；计划取栓术被排除 | 90天时提高功能独立性 |
| TIMELESS | CT灌注不匹配>1.8，核心<70 mL（自动RAPID） | 4.5-24小时 | 替奈普酶0.25 mg/kg | 随机对照试验（458例）；颈内动脉、M1或M2闭塞 | 未改善预后（77.3%接受取栓术） |
| CHABILIS-T II | CT灌注不匹配>1.2；核心<70 mL（自动AutoMIStar） | 4.5-24小时 | 替奈普酶0.25 mg/kg | 随机对照试验（224例）；颈内动脉、M1、M2、A1或A2闭塞 | 提高再通率但症状性颅内出血或功能独立性无差异（54.9%接受取栓术） |
CT表示计算机断层扫描；DWI，弥散加权成像；EVT，血管内取栓术；FLAIR，液体衰减反转恢复；LVO，大血管闭塞；MCA，大脑中动脉；MR，磁共振；MRI，磁共振成像；PWI，灌注加权成像；RCT，随机对照试验。
关键要点
- 对于发病时间未知或在传统4.5小时治疗时间窗外就诊但具有高级影像学参数表明存在可挽救脑组织的患者，溶栓治疗与改善90天功能预后相关。
- 扩展时间窗溶栓的益处可能对无法快速接受血管内取栓术治疗的患者最大。
- 医院应制定考虑患者溶栓治疗适应症和在就诊高峰时段磁共振成像或计算机断层扫描灌注可用性的醒后和扩展时间窗溶栓方案。
结论
本案例展示了高级影像学和基于组织的溶栓决策在向传统4.5小时治疗时间窗外就诊的特定卒中患者中的价值。治疗效果可能对无法快速接受血管内取栓术治疗的患者最大，风险-收益讨论应强调尽管在一些支持性临床试验中症状性颅内出血风险增加，但90天功能预后得到改善。
参考文献
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- Albers GW, Jumaa M, Purdon B等. 基于灌注成像选择的卒中发病后4.5-24小时替奈普酶治疗. 《新英格兰医学杂志》. 2024;390:701-711.
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- 《急性缺血性卒中患者早期管理指南：美国心脏协会/美国卒中协会指南》. 美国心脏协会/美国卒中协会; 2026.
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