要开发针对MYC扩增型3型髓母细胞瘤(G3-MB)的有效疗法，目前受限于对这些肿瘤中MYC表达调控机制的不完全了解。MYC作为一种原癌基因，长期以来被认为是"难靶向"的，因为它缺乏明确的药物结合口袋来抑制其活性。圣裘德儿童研究医院的科学家们现已揭示，这些肿瘤通过染色体外DNA(ecDNA)扩增MYC，并确定了位于肿瘤ecDNA内调控其表达的关键增强子。相关研究成果已发表在《癌症研究》期刊上。
G3-MB是一种预后不良的儿童脑癌，主要由MYC原癌基因过表达驱动，该基因促进肿瘤快速生长。在许多此类肿瘤中，MYC通过存在于染色体外的DNA(ecDNA)进行扩增，能够迅速增加数量，使癌细胞维持高水平的原癌基因表达。目前针对MYC驱动的G3-MB的治疗方法效果有限，因为它们未能特异性靶向驱动MYC过表达的机制，而这是肿瘤行为的关键因素。
"约28%的癌症携带位于染色体外DNA上的原癌基因，其中许多可通过现有疗法进行靶向治疗，"圣裘德肿瘤细胞生物学系通讯作者Martine Roussel博士表示，"但MYC由于其无序结构一直难以靶向，使药物开发变得困难。"
ecDNA中发现MYC驱动肿瘤的新靶点
通过3D基因组作图、染色质分析和CRISPR筛选，科学家们确定了一个称为ecMYC E1的关键调控增强子，该增强子位于肿瘤ecDNA内，特异性驱动MYC扩增型G3-MB中的MYC表达。该增强子表现出活性调控元件的关键特征，并被证明与MYC启动子发生物理相互作用，揭示了一种此前未知的控制原癌基因激活的机制。
利用先进的脑肿瘤类器官模型，研究人员对该增强子进行了功能性表征，发现沉默它会导致MYC转录显著降低，证实肿瘤依赖ecMYC E1维持原癌基因活性。这些模型忠实地保持了原始肿瘤的遗传、表观遗传和细胞多样性，使研究团队能够在这一独特背景下研究MYC调控机制。
"该增强子在高风险G3-MB中高度保守，且特异性存在于肿瘤细胞中，这为我们提供了一种更精确靶向这些肿瘤的潜在方法，"正在Roussel实验室完成博士工作的圣裘德生物医学科学研究生院Jake Friske表示，"未来，这可能有助于减少患者对放疗或化疗的需求，并限制长期并发症。"
携带位于ecDNA上的MYC的肿瘤表现出对ecMYC E1沉默的独特适应能力。虽然关闭增强子最初会降低MYC水平，但癌细胞会随着时间推移通过增加ecDNA拷贝数来适应，从而提高MYC拷贝数并恢复基因表达。由于ecDNA可以独立于染色体进行复制，使其能够快速补偿。相比之下，MYC在染色体内扩增的肿瘤则不会表现出这种适应性反应。
"如果仅靶向增强子，细胞可能通过增加ecDNA产生耐药性，但将增强子沉默与阻断拷贝数增加的治疗方法（如CHK1抑制剂）相结合，可以提供一种双管齐下的方法来限制肿瘤适应，"Friske表示。
这些发现凸显了一种特异性靶向高风险肿瘤中ecDNA的新方法，为治疗亟需新型治疗策略的儿科脑肿瘤提供了潜在途径。
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