中枢神经系统安全评估的监管框架：连接传统方法与新模态
严格的监管框架和高失败率凸显了中枢神经系统在药物开发中面临的重大挑战。生物制品的安全评估需要特殊考量，而这些挑战可以通过新兴技术来解决。监管机构为某些产品提供加速审批途径，未来应会带来更加全球统一的监管环境，并针对新型疗法制定量身定制的策略。
李晓霞（Xiaoxia Li）2026年1月26日
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中枢神经系统(CNS)疗法正在经历一场革命，新型药物和治疗方法为全球遭受残酷和毁灭性疾病的患者带来希望。药物研发企业正投入大量资金、时间和资源开发新型治疗药物，但它们面临着在不断演变的全球监管环境中前行的困难。
CNS疗法的复杂性意味着其监管路径可能漫长、昂贵且错综复杂。致力于将此类治疗推向市场的开发者必须掌握现有的安全评估框架、相关评估方法以及新型治疗模态所需的特殊考量。随着CNS研发管线从传统小分子药物扩展到生物制品——包括肽类、单克隆抗体和其他基于蛋白质的药物——关于安全性、药理学、生物分布和测试物种选择的新问题不断涌现。
评估现行监管框架
CNS毒性是导致临床试验因毒性问题失败的主要原因。因此，企业必须制定策略，在临床前测试期间早期评估神经毒性。针对中枢神经系统的治疗（包括生物制品）比针对其他疾病的治疗更容易引起毒性。然而，其他生物制品——包括肿瘤疗法、抗生素和能够穿过血脑屏障(BBB)的疗法——也需要评估其对中枢神经系统的药物诱导效应。
相关监管框架包括美国食品药品监督管理局(FDA)的"红皮书"和经济合作与发展组织(OECD)的指南。FDA红皮书提供了神经毒性研究的广泛原则，通常不用于常规非临床研究。OECD指南提供了全球监管机构使用的标准化测试方法。这些方法主要适用于发育和生殖毒性(DART)，此类测试通常在研究性新药(IND)申请提交后、新药申请(NDA)提交前进行。当为生物制品调整OECD方案时可能需要提供理由，特别是那些系统暴露有限的产品。
国际人用药品注册技术协调会(ICH)的S7A指南是全球监管机构强制使用的安全药理学指南。该标准评估行为变化，适用于所有创新药物（不仅限于针对CNS疾病的药物）在1期临床测试前的评估。ICH S7A测试应在IND提交前进行。尽管该文件最初是针对小分子药物编写的，但其核心原则也适用于生物制品，后者可能需要根据药代动力学(PK)和免疫原性进行额外考量。这些考量通常包括评估潜在的免疫介导CNS效应、确定由于交叉反应有限而导致的物种相关性，以及考虑与受体饱和或靶向介导药物处置相关的非线性PK。
随着CNS药物的最新突破，测试方法和实践已经发展，但监管进展相对缓慢。例如，寡核苷酸开发的增加导致需要测试的CNS药物数量急剧上升。此类药物安全评估需要对CNS组织进行彻底的组织病理学检查。改进的技术使研究人员能够比以往更详细地检查CNS组织。两项主要进展使CNS组织检查更加详细：由人工智能驱动的数字病理分析和能够实现显微分辨率的高级体内成像技术。这两项技术正在帮助解决CNS药物安全评估中对高分辨率和分子水平数据的关键需求。
非临床神经毒性评估
已建立多种方法用于评估非临床研究中的神经毒性，同时一些有前景的新技术也在不断涌现。ICH S7A要求相对广泛的功能观察组合(FOB)。神经行为变化评估通常在啮齿类动物中进行，但根据研究人员需求也可能使用其他物种。已建立的FOB方法相当主观，因为其结论基于进行测试的技术人员的观察。为减轻这种主观性，建议公司让不知情测试对象是否接受产品剂量的技术人员进行盲法评估。
运动活动评估也是ICH S7A中概述的CNS毒性评估的标准方面。这些是对运动活动的自动测量，用于追踪镇静、刺激、运动协调和过度活跃。
对于生物制品，在体内临床前研究中物种的选择通常受到靶点特异性或免疫兼容性的限制。这种限制需要使用转基因或免疫缺陷模型，为神经毒性研究的设计增加了复杂性，并凸显了早期策略开发的必要性。
新方法学(NAMs)正在出现，但对其何时能够得到验证并投入使用仍存在疑问。患者来源的细胞包括分化为神经元、星形胶质细胞或胶质细胞的人诱导多能干细胞(hiPSCs)。它们应适用于早期筛选和研究；然而，它们目前还不能替代体内的神经毒性测试。
更远期但被认为极具前景的是类器官，包括从干细胞生长的三维(3D)微型大脑。其他未来方法，如神经毒性预测的计算机模拟方法，仍处于探索阶段。目前尚无定性NAMs可以替代FOB，而且在未来五到十年内不太可能广泛使用，因为开发和验证新方法需要相当长的时间。
新模态的特殊考量
针对CNS的新型治疗平台的开发是医学中一个令人兴奋的领域，但它们往往不符合监管预期。例如，寡核苷酸的特性从监管角度看介于小分子和大分子药物之间。目前尚未发布针对这种新型药物的具体法规，因此开发者需要评估疾病模型的疗效数据、靶点特异性和预期的药理学和安全问题。这样做将有助于确定推荐的监管路径，并确保早期开发符合监管期望。
在开发再生和基于细胞的治疗方法时，也必须考虑类似的安全问题。如果没有可用的相关或合适的动物物种进行测试，则监管机构可能会允许使用基因改造或免疫缺陷模型进行安全评估。
肽类、蛋白质和抗体-药物偶联物(ADCs)等生物制品也需要特定的安全考量。这些包括评估脱靶效应、免疫原性和穿透CNS的能力。通常需要为安全药理学制定量身定制的策略——结合生物标志物、组织学评估和药代动力学/药效动力学(PK/PD)建模——以帮助研究人员预测CNS相关风险。
遗憾的是，目前关于在CNS疾病治疗中使用新模态的监管指南还很少。由于缺乏历史数据、类似产品的先例有限以及可用疗效和安全数据的变异性，监管机构只能逐案提供反馈。经验丰富的测试合作伙伴的早期投入可以帮助产品赞助商应对这些棘手的路径，与监管机构的持续对话也能起到同样作用。
加速监管路径
产品开发者可以采取多种途径加速监管提交，包括突破性疗法或孤儿药认定以及再生医学先进疗法(RMAT)路径。
FDA的突破性疗法计划由美国监管机构于2012年创建，旨在加快显示对治疗严重或危及生命疾病方面比现有疗法有实质性改进的药物的开发和审查。赞助商必须通过初步临床证据证明候选产品比可用疗法有显著改进，或实现一个或多个临床显著终点。该计划的好处包括与监管机构频繁互动、临床试验设计指导、滚动审查以及获得优先审查的潜力。在欧洲，优先药物(PRIME)计划提供类似的优势和条件。
同样在美国，RMAT认定可以加速先进疗法的开发。要符合此路径的资格，候选药物必须被证明是一种旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命疾病的再生医学。赞助商必须提供临床前证据，证明其产品能够解决未满足的医疗需求。RMAT认定使药物候选物有资格获得与监管机构的更多互动、灵活的试验设计、加速批准和优先审查。由于其创新机制，基于细胞的疗法通常在RMAT申请中占代表。
孤儿药认定在欧洲和美国都可用，但资格规则不同。例如，在两个地区孤儿药都被定义为治疗罕见疾病的药物，但在美国这意味着每年影响<20万人，在欧洲意味着影响<1/10000人。在后一地区，孤儿药还必须比现有治疗提供显著益处（如果存在）。根据美国要求，如果一种疗法可能影响超过20万人，则寻求遵循孤儿药路径的公司必须证明其在美国销售中没有合理期望收回开发成本。美国的孤儿药福利包括批准后七年的市场独占期以及税收抵免和补助资格。在欧洲，开发者获得10年的独占期，并有资格获得费用减免和成本降低。
未来方向与挑战
随着新技术与CNS药物监管方法的整合，关键进展即将到来。机器学习用于预测毒理学、用于CNS特异性测试的器官芯片技术以及用于无创评估的高级成像技术等尖端领域的到来可能还需要一段时间。当它们到来时，监管机构将需要找到将它们整合到审批过程中的方法。
这将需要持续努力协调国际监管方法。欧洲和北美已经通过ICH S7A很好地协调，进一步的努力可以促进公司为其药物候选物获得全球批准。随着新型模态的普及度不断提高，特别是在生物制药领域，这一点将尤为重要。
生物标志物的开发和认定需要改进，这应该为监管采用精准医学铺平道路。生物制品将继续要求量身定制的框架来评估神经毒性，特别是考虑到复杂的免疫学和PK特征。
导航CNS安全评估的监管环境是困难的，CNS药物的开发仍然复杂。大多数监管机构的CNS部门在审查中往往是最严格的，导致药物开发进度延迟和暂停。因此，针对CNS疾病的新药失败率相比药物开发的大多数其他领域要高。
随着新型药物模态的不断涌现，行业必须在创新与适当的安全评估之间取得平衡。这对于可能不符合传统框架的生物制药尤其关键。确保安全的最佳方法是在行业、学术界和监管机构之间保持持续对话。
参考文献
1 Walker AL, Imam SZ, Roberts RA. Drug Discovery and Development: Biomarkers of Neurotoxicity and Neurodegeneration. Exp. Biol. Med. 243, 2018: 1037–1045.
2 Cook D, et al. Lessons Learned from the Fate of AstraZeneca's Drug Pipeline: A Five-Dimensional Framework. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 2014: 419–431.
3 Center for Food Safety and Applied Nutrition. Guidance for Industry and Other Stakeholders: Redbook 2000 — Toxicological Principles for the Safety Assessment of Food Ingredients. US Food and Drug Administration: College Park, MD, July 2007.
4 Guidance Document for Neurotoxicity Testing. Organisation for Economic Co-operation and Development: Paris, France, 26 November 2004.
5 ICH S7A. Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use: Geneva, Switzerland, 8 November 2000.
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