科学家们正在尝试一种革命性的新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮和其他破坏性的自身免疫疾病——通过重新编程患者失调的免疫系统。
当你的身体免疫细胞攻击你而不是保护你时，目前的治疗方法只能抑制这种"友军误伤"，但无法解决根本原因。患者面临着终身服用昂贵的药片、注射或输液，这些治疗方法有一些严重的副作用——而且往往药物不足以控制疾病。
"我们正进入一个新时代，"正在研究一些可能的新治疗方法的约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)风湿病学家马克西米利安·科尼格博士(Dr. Maximilian Konig)说。这些新方法提供了"以我们前所未见的方式控制疾病的机会。"
如何实现？研究人员正在改变功能失调的免疫系统，而不仅仅是抑制它们，采用各种旨在比当前疗法更有效、更精确的方法。
这些方法目前高度实验性，由于潜在的副作用，到目前为止主要限于已经尝试过当前治疗方法的患者。但进入早期研究阶段的人们正抓住希望。
"我的身体到底出了什么问题？"35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯(Mileydy Gonzalez)回忆道，她因没有任何方法能缓解她日常的狼疮疼痛而感到沮丧。
24岁时被诊断出患病，她的病情不断恶化，攻击她的肺部和肾脏。去年7月，冈萨雷斯呼吸困难，需要帮助才能站立和行走，无法抱起她3岁的儿子，这时她在纽约大学朗格尼医疗中心(NYU Langone Health)的医生建议她参加医院使用从癌症治疗中借鉴的治疗方法的研究。
冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但决定说："我信任你。"几个月后，她逐渐恢复了精力和力量。
"我实际上可以跑步，可以追着我的孩子跑，"现在无痛无药的冈萨雷斯说。"我忘记了做回自己的感觉。"
"'活体药物'重置失控的免疫系统"
CAR-T最初是为了清除难以治疗的血癌而开发的。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中以不同的方式出错。
美国在小鼠身上进行的一些研究表明，CAR-T疗法可能有助于治疗这些疾病。随后在德国，埃尔兰根-纽伦堡大学(University of Erlangen-Nuremberg)的格奥尔格·谢特博士(Dr. Georg Schett)对一名其他狼疮治疗失败的重症年轻女性尝试了这种方法。自2021年3月一次输注后，她一直处于缓解状态——无需其他药物。
上个月，谢特在一个美国风湿病学会(American College of Rheumatology)会议上讲述了他团队如何逐步治疗了几十名更多患者，包括肌炎和硬皮病等其他疾病——到目前为止复发很少。
霍普金斯大学的科尼格回忆说，这些早期结果"令人震惊"。
这导致了在美国和国外针对越来越多的自身免疫疾病进行CAR-T疗法的临床试验激增。
工作原理：称为T细胞的免疫战士从患者血液中过滤出来并送到实验室，在那里被编程以摧毁它们的B细胞亲属。在进行一些化疗以清除额外的免疫细胞后，数百万份这些"活体药物"被重新输注回患者体内。
专家表示，虽然自身免疫药物可以针对某些B细胞，但它们无法清除隐藏在体内深处的那些细胞。CAR-T疗法同时针对问题B细胞和最终可能失控的健康B细胞。谢特认为，深度耗竭会重置免疫系统，因此当新的B细胞最终形成时，它们是健康的。
重新编程失控细胞的其他方法
CAR-T过程艰难、耗时且昂贵，部分原因是它是定制的。CAR-T癌症治疗可能花费50万美元。现在一些公司正在测试现货版本，使用健康捐赠者的细胞预先制造。
另一种方法使用了今年诺贝尔奖的核心——"和平卫士"细胞。调节性T细胞(regulatory T cells)是T细胞的一个稀有子集，可以抑制炎症并帮助阻止其他错误攻击健康组织的细胞。一些生物技术公司正在对类风湿关节炎和其他疾病患者的细胞进行工程改造，不像CAR-T那样攻击，而是平息自身免疫反应。
科学家们也在重新利用另一种癌症治疗方法，称为T细胞衔接器(T cell engagers)的药物，这些药物不需要定制工程。这些实验室制造的抗体就像媒人。它们重新引导身体现有的T细胞来靶向产生抗体的B细胞，与谢特合作并研究CAR-T替代方案的埃尔兰根的里卡多·格里斯哈伯-布耶博士(Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer)说。
上个月，格里斯哈伯-布耶报告称，对10名患有干燥综合征(Sjögren's)、肌炎和系统性硬化症等各种疾病的患者给予了一种名为teclistamab的药物。除一人外，其余均有显著改善，六人进入无药物缓解期。
下一代精准选择
霍普金斯大学的科尼格的目标是更加精确，而不是清除大范围的免疫系统，他瞄准"仅真正造成损害的那极小部分失控细胞"。
科尼格说，B细胞有标识符，就像生物条形码，显示它们可以产生故障抗体。他实验室的研究人员正试图设计T细胞衔接器，只标记"坏"B细胞进行摧毁，留下健康的B细胞来对抗感染。
在霍普金斯大学的另一个实验室附近，生物医学工程师乔丹·格林(Jordan Green)正在开发一种方法，让免疫系统在信使RNA(mRNA)的帮助下重新编程自己，这是COVID-19疫苗中使用的遗传密码。
在格林的实验室里，电脑屏幕上闪烁着明亮的彩色点，像银河系。这是一张生物地图，显示了小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞。红色标记破坏胰岛素产生的失控T细胞。黄色表示那些和平卫士调节性T细胞——而且它们数量不足。
格林的团队旨在使用这种mRNA来指示某些免疫"将军"抑制坏T细胞并派出更多和平卫士。他们将mRNA包装在可生物降解的纳米颗粒中，可以像药物一样注射。当正确的免疫细胞收到信息时，希望它们会"分裂、分裂、再分裂，制造出一整支健康细胞大军，然后帮助治疗疾病，"格林说。
研究人员将知道它是否有效，如果那个类似银河系的地图显示红色减少而黄色增多。人体研究还需几年时间。
能否预测自身免疫疾病——并延迟或预防它们？
科罗拉多大学安舒茨医学院(University of Colorado Anshutz)的凯文·迪恩博士(Dr. Kevin Deane)说，一种用于1型糖尿病的药物"正在开辟道路"。
1型糖尿病逐渐发展，血液检测可以发现正在发展该病的人。teplizumab药物的一个疗程已被批准用于延迟首次症状，调节失控的T细胞并延长胰岛素生产。
迪恩研究类风湿关节炎，并希望找到类似方法来阻止破坏关节的疾病。
血液中含有某种自身反应性抗体的人中约有30%最终会发展为类风湿关节炎(RA)。一项新研究跟踪了其中一些人七年，绘制了在关节肿胀或疼痛之前很久就导致疾病的免疫变化图。
迪恩说，这些变化是潜在的药物靶点。当研究人员寻找可能的化合物进行测试时，他正在领导另一项名为StopRA: National的研究，以寻找并了解更多的高风险人群。
在所有这些方面，还有大量的研究要做——而且没有保证。关于CAR-T的安全性及其效果持续时间存在疑问，但它在测试中进展最远。
来自佛罗里达州博卡拉顿(Boca Raton, Florida)的60岁艾莉·鲁宾(Allie Rubin)与狼疮抗争了三十年，包括当狼疮攻击她的脊髓时令人害怕的住院治疗。但当她也患上淋巴瘤时，她符合CAR-T治疗条件——尽管严重的副作用延迟了她的康复，但下个月将标志着她两年没有癌症或狼疮的迹象。
"我记得有一天醒来，心想，'天哪，我不再感到生病了，'"她说。
这种结果让研究人员感到乐观。
"我们从未如此接近——我们不喜欢这么说——潜在的治愈方法，"霍普金斯大学的科尼格说。"我认为未来10年将永远彻底改变我们的领域。"
美联社健康与科学部门得到霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)科学教育部和罗伯特·伍德·约翰逊基金会(Robert Wood Johnson Foundation)的支持。美联社对所有内容负全责。
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