研究背景/目的：抑郁是一种导致持续悲伤和兴趣丧失的情绪障碍，其病因涉及抑郁个体中普遍存在的低脂联素血症（hypoadiponectinemia）导致的神经炎症。虽然完整脂联素蛋白具有神经保护作用，但由于分子结构复杂性和溶解性差等技术瓶颈，直接使用完整蛋白面临困难。AdipoRon作为靶向脂联素受体（AdipoR1和AdipoR2）的人工合成激动剂，展现出减少炎症和缓解氧化应激的显著效果。本研究首次系统评估AdipoRon在抗抑郁治疗中的潜力。
研究方法：基于缺乏临床研究的现状，仅纳入动物实验模型。
研究结果：综合分析显示AdipoRon在动物模型中呈现显著抗抑郁效果，主要通过抑制NLRP3炎症小体等神经炎症通路。尽管研究结果存在异质性，但多数证据支持其作为未来抗抑郁治疗候选药物的潜力。
研究结论：未来需解决研究方法学和结果的异质性问题以推进临床转化。
1. 引言
抑郁是一种以持续悲伤和兴趣丧失为特征的情绪障碍。根据美国精神障碍诊断与统计手册（DSM-5），虽然抑郁障碍存在多种亚型，但普遍表现为情绪低落、易怒和认知损害[1]。流行病学数据显示，美国2020年有2100万人经历重度抑郁发作（占总人口8.4%）[3]。值得注意的是，产前抑郁母亲的子女患注意缺陷多动障碍风险增加[4]，癌症患者及其照护者也易受抑郁影响[5,6]，而老年人群的抑郁、焦虑和压力共病率高达19.2%[8]。
研究发现，抑郁患者普遍存在低脂联素血症[11]。动物实验证实脂联素可通过促进海马神经新生、增强突触可塑性等机制产生抗抑郁作用[12]。但完整脂联素蛋白的多样性结构和C端结构域的难溶性阻碍了其临床转化，促使研究者开发替代方案。AdipoRon作为靶向AdipoR1/R2受体的人工合成激动剂，具有口服生物利用度高、抗炎、改善线粒体功能等特性[15-18]，已在代谢相关脂肪性肝病[19]、糖尿病肾病[21]等领域展现治疗潜力。近期系统综述证实其可改善阿尔茨海默病动物模型的神经炎症[24]，但尚无临床研究验证其抗抑郁效果。
2. 材料与方法
2.1 数据库检索策略
通过PubMed、Scopus等数据库检索2015-2025年文献，关键词组合："AdipoRon AND depression"。纳入标准：1）动物或细胞模型；2）干预组接受AdipoRon治疗；3）包含抑郁样行为、神经炎症等指标；4）英文全文。排除标准：非实验性研究、未使用AdipoRon干预、未建立抑郁模型。
2.2 纳入研究特征
最终纳入7项动物实验，涉及糖尿病抑郁模型[31]、6-羟基多巴胺诱导的帕金森病抑郁模型[27]、脂多糖（LPS）诱导模型[32]等。研究显示：20mg/kg腹腔注射AdipoRon可改善糖尿病小鼠的抑郁样行为[31]，1-10μg/rat鼻腔给药可缓解帕金森病大鼠的焦虑抑郁症状[27]，而50mg/kg治疗却加剧LPS模型的抑郁行为[32]。
3. 结果
3.1 作用机制解析
多研究显示，AdipoRon通过以下机制发挥抗抑郁作用：
- 抑制NLRP3炎症小体：降低海马体细胞凋亡，增加前额叶皮层突触数量[31]
- 调节AMPK/Sirt-1信号通路：抑制NLRP3激活，减少ASC和IL-1β水平[27]
- 促进线粒体自噬：缓解小胶质细胞线粒体活性氧积累[28]
3.2 给药途径比较
| 给药途径 | 抗抑郁效果 | 临床可行性 | 代表性研究 |
|---|---|---|---|
| 腹腔注射 | 最常用（7项研究） | 高 | [31] |
| 鼻腔给药 | 小剂量有效（1-10μg/rat） | 高（避开血脑屏障） | [27] |
| 脑室注射 | 改善认知功能 | 低（侵入性） | [30] |
4. 讨论
4.1 与现有治疗的比较
与传统SSRIs/SNRIs相比，AdipoRon通过激活AdipoR1/R2受体，调节AMPK信号通路和BDNF表达，具有以下优势：
- 更少性功能障碍/体重增加等副作用
- 潜在改善代谢综合征患者抑郁症状[31]
- 多靶点作用（抗炎、抗氧化、神经保护）
4.2 临床转化挑战
- 物种差异：鼠类血脑屏障通透性与人类不同[17]
- 模型局限性：人类抑郁的异质性远超动物模型[63]
- 剂量换算难题：小鼠有效剂量可能对人类有毒性
4.3 未来研究方向
- 开发慢性心理应激伴代谢异常动物模型
- 系统评估AdipoRon在中枢神经系统中的药代动力学
- 开展0期微剂量临床试验验证安全性
5. 结论
现有证据支持AdipoRon通过抑制神经炎症等机制发挥抗抑郁作用，但需解决研究异质性和临床转化障碍。建议优先开展鼻腔给药的临床前研究，并探索其在代谢相关抑郁亚型中的应用。
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