阿尔茨海默病：风险因素与潜在保护措施 - 认知障碍

摘要

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，通常表现为情节性记忆和认知功能的渐进性丧失，随后导致语言和视空间技能缺陷，常伴有冷漠、攻击性和抑郁等行为障碍。患者大脑中细胞外不溶性β-淀粉样蛋白肽(Aβ)斑块和含有过度磷酸化tau蛋白(P-tau)的神经纤维缠结(NFT)是显著的病理生理特征。约70%的AD发病风险可归因于遗传因素。然而，脑血管疾病、糖尿病、高血压、肥胖和血脂异常等获得性因素会增加AD的发病风险。本简要综述的目的是总结AD的病理生理机制和主要风险因素。作为补充，还将讨论一些与较低疾病发生风险相关的保护因素，如认知储备、体育活动和饮食。

引言

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，影响至少2700万人，占所有痴呆病例的60-70%。该疾病的发生也对患者家庭生活产生巨大影响，并给社会带来高昂的经济成本。从解剖病理学角度看，AD的特征是两种原型病变：1)老年斑，由细胞外β-淀粉样蛋白积累(Aβ42)形成的核心组成；2)由磷酸化tau蛋白(P-tau)组成的神经纤维缠结，属于神经元内病变。β-淀粉样蛋白的沉积也可能发生在毛细血管壁、动脉和小动脉中，导致淀粉样脑血管病，从而引起血管壁成分退化和血流恶化，此外还容易导致脑实质内出血。

AD通常表现为情节性记忆和认知功能的渐进性丧失，随后出现语言和视空间能力缺陷。这些变化常伴有冷漠、攻击性和抑郁等行为障碍。值得注意的是，有一部分AD患者不呈现典型的遗忘症状，而是从症状出现时就表现出非遗忘性缺陷。在典型病例中，海马体和顶叶萎缩的结构性神经影像学模式加强了诊断。满足典型疾病特征的患者，排除了血管性和额颞叶痴呆等其他原因，可诊断为可能的AD。该疾病的最终诊断通常仅通过尸检进行，目的是在组织学上证明神经纤维缠结和老年斑。

阿尔茨海默病的病理生理学

细胞外不溶性β-淀粉样蛋白肽(Aβ)斑块和神经元胞质中P-tau的神经纤维缠结(NFT)是AD的标志。尽管这些变化导致认知能力下降的机制仍有争议，但据信这些沉积物会导致神经元萎缩和死亡，这是兴奋毒性过程(神经元膜上神经递质受体过度刺激)、钙稳态崩溃、炎症和能量及神经元因子耗竭的结果。这一过程导致参与记忆过程、学习和其他认知功能的神经元和突触受损，从而导致认知能力下降。

根据淀粉样蛋白级联理论(关于AD发病机制最被接受的理论之一，尽管仍有争议)，Aβ肽在大脑中的积累(由该蛋白质的产生和清除之间的不平衡导致)是引起疾病的主要事件，观察到的其他事件(包括NFT的形成)是这一过程的结果。

具有36至43个氨基酸的Aβ肽来源于淀粉样前体蛋白(APP)的酶促蛋白水解，这是一种生理产生的蛋白质，在大脑稳态中起着重要作用。APP基因位于21号染色体上，这解释了21三体(唐氏综合征)患者和APP基因位点重复患者中早发性AD发病率较高的原因(一种罕见的家族性早发形式)。据信APP的过表达导致大脑Aβ肽增加，从而导致其沉积。

目前公认的APP处理有两个主要途径：非淀粉样蛋白生成的α-分泌酶介导途径和淀粉样蛋白生成的β-和γ-分泌酶介导途径。α-分泌酶对APP的切割产生可溶性分子sAPPα，其具有神经保护功能，在神经元可塑性和生存以及防止兴奋毒性方面起着重要作用。Aβ肽是由β-分泌酶(主要是BACE1酶)对APP的切割产生的。在此途径中，APP被β-分泌酶切割产生APP可溶性片段(sAPPβ，与神经元死亡相关的介质)和与细胞膜连接的羧基末端复合物。后者被由4种蛋白质组成的γ-分泌酶复合物切割：早老素1或2、nicastrin、APH-1(前称咽缺陷-1)和PEN-2(早老素增强子-2)，产生Aβ肽。产生大小从38到43个氨基酸的Aβ肽，以40个氨基酸形式(Aβ40)为主，其次是42个(Aβ42)。在生理条件下，淀粉样蛋白生成和非淀粉样蛋白生成途径共存于平衡中，后者优先被促进。

Aβ42肽比Aβ40更容易聚集。免疫组织化学分析表明，Aβ42最初沉积并在AD患者观察到的淀粉样斑块中以较高浓度存在。多项研究表明，脑脊液Aβ42水平是潜在脑淀粉样变的替代标志物。相反，血清Aβ42水平与脑淀粉样变的相关性尚未得到证实。在AD受试者的脑脊液中观察到Aβ42水平下降，这可能部分归因于β-淀粉样斑块沉积增加。作为Aβ42肽和AD病理生理学的额外证据，还注意到导致早发家族性AD形式的APP和早老素基因突变导致Aβ42水平相对增加。

Aβ肽在生理条件下主要以单体形式产生，具有突触保护功能。然而，这种蛋白质的积累导致在老年斑中积累的纤维形成。高水平的Aβ可能导致寡聚产物形成(二聚体、三聚体、四聚体)，导致神经元毒性和退化(既通过与细胞膜及其受体的相互作用，也通过直接干扰细胞内过程)，干扰胆碱能、血清素能、去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元的功能和生存，降低它们对淀粉样蛋白生成途径的控制，并促进不溶性Aβ肽的积累。

Aβ肽沉积促进过度磷酸化tau蛋白NFT形成的准确机制尚不清楚。Blurton-Jones & Laferla (2006)提出了四种基本机制：

a. Aβ肽促进特定激酶(GSK3β等)的激活，这些激酶催化tau蛋白的过度磷酸化，导致其构象改变和NFT形成；

b. Aβ肽沉积促进的神经炎症导致促炎细胞因子的产生，刺激tau蛋白的磷酸化；

c. 由Aβ肽诱导的过程导致tau蛋白降解能力降低；

d. Aβ肽促进的轴突运输缺陷导致tau蛋白及其信使RNA的定位不当，可能导致过度磷酸化和在NFT中聚集。

tau蛋白是一种微管相关蛋白，由位于17号染色体(17q21)的MAPT基因选择性剪接产生。这一过程产生六种tau蛋白亚型。该蛋白已知的主要生理功能是刺激微管蛋白聚合、微管稳定和通过微管的细胞器运输。一旦过度磷酸化，该蛋白在微管合成和稳定方面的功能丧失，导致神经元损伤并促进细胞毒性。组织学分析表明，脑组织中NFT的负荷和分布与认知缺陷的严重程度相关性比Aβ肽沉积更好。

遗传风险因素

AD可根据首次症状出现的年龄进行分类。早发性AD影响65岁以下的个体，约占AD病例的4-6%，而晚发性AD影响65岁或以上的个体。除症状出现年龄外，早发性和晚发性AD在其他临床、神经心理学、神经病理学和神经影像学变量上也有所不同。

约70%的AD发病风险可归因于遗传因素。早发性AD通常由APP、PSEN1和PSEN2基因(分别为淀粉样前体蛋白、早老素1和早老素2的基因)突变引起，而晚发性AD主要与APOE基因(载脂蛋白E基因)多态性相关，特别是ε4等位基因的存在。

已在APP基因(位于21q21染色体)中发现30多种显性突变，与约15%的早发性常染色体显性AD病例相关。PSEN1基因(位于14q24.3)突变与80%的早发性AD病例相关，而5%的病例与PSEN2突变(位于1q31-q42)相关。大多数APP基因突变以及PSEN1突变导致Aβ42:Aβ40比例增加，无论是通过增加Aβ42表达、减少Aβ40，或两者兼有。这种失调有利于Aβ在脑组织中的早期沉积，促进淀粉样蛋白生成级联反应。有证据表明，除APP、PSEN1和PSEN2外，还有其他基因参与早发性AD的发病机制。

载脂蛋白E(ApoE)是一种参与脂质代谢的蛋白质，由位于19号染色体上的APOE基因编码。人群中存在三种APOE等位基因(ε2、ε3和ε4，产生apoE2、apoE3和apoE4亚型)，频率不同(ε2: 5-10%，ε3: 65-70%和ε4: 15-20%)。研究显示，不同人群中APOE等位基因分布存在很大差异，ε2频率从某些美洲原住民群体的0.0到巴布亚人的0.145不等。ε4频率范围从撒丁岛人的0.052到俾格米人的0.407。ε4等位基因是晚发性AD的主要风险因素。ε4杂合子存在使AD发病风险增加3倍，而在纯合子中，风险增加12倍。相反，ε2等位基因的存在降低了AD发病风险。

apoE与AD关联的原因尚未完全理解，尽管已提出一些机制，并在临床和体外研究中显示出一致的结果。其中一些研究表明，apoE能够与Aβ肽结合。虽然apoE4亚型与Aβ肽结合促进其在纤维中的聚合和沉积，但apoE2和apoE3形式在促进该肽的清除方面更有效，减少其在脑组织中的沉积。ApoE具有神经保护作用，能够作用于神经元发育，apoE2和apoE3比apoE4表现更好。此外，观察到蛋白酶产生的apoE片段具有毒性作用，可能导致神经元损伤并促进Aβ肽沉积。

最近观察到，髓系细胞表达的触发受体2(TREM2)基因的罕见改变使AD发病风险比增加了2.9%。TREM2基因位于6p21染色体，TREM2蛋白是在中枢神经系统吞噬细胞小胶质细胞表面高度表达的受体，具有调节中枢神经系统吞噬和炎症反应的功能。通过TREM2和DAP12的相互作用激活小胶质细胞，刺激CCL19和CCL21趋化因子的产生和吞噬作用。在TREM2受体敲除模型中，观察到对凋亡神经元胞体的吞噬能力不足。因此，这些细胞碎片的积累会促进促炎微环境。Xiang等人(2016)观察到，在TREM2受体缺陷中，Aβ肽沉积的清除能力受损，会促进淀粉样斑块的积累。

获得性风险因素

许多获得性因素增加了AD的发病风险。其中包括脑血管疾病(最常报告的风险因素)、糖尿病、高血压、肥胖和血脂异常。这些风险因素与AD发展的关联将在以下小节中描述，以及一些与较低疾病发生风险相关的保护因素，如认知储备、体育活动和饮食。

脑血管疾病

脑血管疾病和AD有许多共同的风险因素，这些因素经常重叠。如出血性梗死、皮质小和大缺血性梗死、血管病变以及脑白质变化等脑血管变化已知会增加痴呆风险。AD患者大脑的尸检分析表明存在实质血管疾病(Aβ肽的淀粉样血管病和小血管小动脉硬化疾病)，其中超过50%发现有出血发作和梗死。据研究，神经病理学发现表明，6%至47%的痴呆患者同时存在脑血管疾病。这些观察结果指出了AD中稳态机制的潜在作用，并引发疑问：涉及血管过程的痴呆是否从根本上不同于与Aβ42和tau蛋白积累相关的痴呆，或者这两种病理过程是否对认知功能产生协同效应。

根据AD的"双击"理论，血管风险因素("第一击")导致血脑屏障功能障碍和脑血流量减少，区域供血不足(低灌注)。这一事件通过非淀粉样蛋白生成和淀粉样蛋白生成途径导致神经元损伤。首先，血脑屏障功能障碍导致低灌注和神经毒性分子积累，这些事件与多发性局灶性缺血性梗死和缺氧导致的微损伤相关，引起神经元损伤。在淀粉样蛋白生成途径中，血管损伤导致APP表达和处理增加，从而增加Aβ肽。此外，血脑屏障损伤导致Aβ肽清除减少。脑中淀粉样蛋白的积累("第二击")放大神经元功能障碍并加速神经退行性过程。Aβ肽积累和低灌注都会导致tau蛋白过度磷酸化，促进NFT形成。

高血压

Skoog等人(1996)进行的纵向研究表明，高血压能够增加AD发病风险。其他研究证实了这种关联，表明高血压，特别是中年时期存在时，对更高级年龄的认知表现产生负面影响，且这种关联随年龄增长而减弱。高血压能够引起血管壁变化，导致低灌注、缺血和脑缺氧，有助于触发AD的发展。研究表明，脑缺血能够导致APP和Aβ的积累，并刺激参与Aβ合成的早老素表达。高血压还可能导致血脑屏障功能障碍，这一事件与先前讨论的AD发病机制相关。

2型糖尿病

流行病学研究表明2型糖尿病与AD风险增加之间存在明确关联。提出了这种关联的几种机制，包括胰岛素抵抗和胰岛素缺乏、胰岛素受体受损、高血糖毒性、晚期糖基化终产物的不良影响、脑血管损伤、血管炎症等。

动物模型的使用能够证明胰岛素缺乏或抵抗能够刺激β和γ-分泌酶的作用，此外还促进Aβ清除减少，导致其在脑组织中积累。胰岛素抵抗或缺乏还能够诱导tau蛋白过度磷酸化，导致NFT形成。胰岛素和胰岛素样生长因子与胰岛素受体结合，导致其自身磷酸化和激活。该受体的激活导致磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)酶的磷酸化，后者磷酸化并抑制糖原合成酶激酶3β(GSK3β)酶，这对tau蛋白磷酸化很重要。因此，胰岛素缺乏/抵抗导致GSK3β异常激活，从而增加p-tau形成。

除先前讨论的机制外，研究表明晚期糖基化终产物(AGEs)通过激活细胞死亡途径导致神经元死亡，此外还通过增加β和γ-分泌酶复合物(BACE和PSEN1)的表达来刺激APP处理，这一过程涉及活性氧物质的生成。此外，Aβ肽可能经历非酶糖基化，使其成为比非糖基化形式更具神经毒性的AGE。

肥胖

肥胖作为AD发病风险因素的作用仍不确定，研究结果相当异质。根据Profenno、Porsteinsson和Faraone(2010)进行的荟萃分析，肥胖(体重指数-BMI≥30 kg/m²)与AD发病风险显著且独立相关。另一方面，Fitzpatrick等人(2009)进行的荟萃分析表明，中年肥胖是痴呆发展的风险因素(风险比-HR: 1.39；95% CI: 1.03-1.87)，而在生命后期，肥胖与痴呆风险呈负相关(HR: 0.63；95% CI: 0.44-0.91)。同一作者还报告称，低于理想体重(BMI<20 kg/m²)也与痴呆风险增加相关(HR: 1.62，95% CI: 1.02-2.64)。在更高级年龄发生的体重减轻与其它合并症同时发生，通常表示健康状况不佳，甚至可能在痴呆发作前10年内发生。Anstey等人(2011)进行的另一项荟萃分析表明，中年时期的低体重和超重以及肥胖都与晚年发展AD的风险更高相关。

血脂异常

高胆固醇水平已被提议为AD发展的风险因素。研究已证明AD患者的胆固醇水平比健康个体高出约10%。高胆固醇血症是动脉粥样硬化发展和AD发展以及其他神经退行性疾病的风险因素。

高胆固醇血症主要通过其对血脑屏障的影响增加AD风险。研究表明，循环胆固醇水平升高能够损害血脑屏障的完整性，导致先前讨论的机制。此外，使用动物模型的实验研究表明，高胆固醇血症与Aβ肽沉积增加、NFT形成增加、认知能力下降、神经炎症、胆碱能神经元功能障碍以及与AD相容的脑微出血存在相关。

在观察性研究中，他汀类药物使用者观察到有益效果，如AD发病率降低或疾病进展改善。然而，迄今为止的临床研究尚未证明他汀类药物治疗对各阶段AD患者的认知能力下降具有保护作用。与Song等人(2013)进行的荟萃分析结果相反，该分析观察到他汀类药物使用者AD风险较低，Cochrane荟萃分析未观察到使用或不使用他汀类药物的患者在疾病结果或简易精神状态检查(MMSE)上的差异。然而，临床研究中存在一些重要问题，例如在疾病发作前中年开始治疗是否也会对老年人产生有益影响，或者对于有AD家族史的人，治疗是否比无此背景的人更有效。

婚姻状况、压力、抑郁和睡眠不足

丧偶状态已被报告为AD的重要风险因素。Håkansson等人(2009)进行的队列研究表明，与已婚或同居个体相比，丧偶个体AD发病风险增加，且这种效应在APOE ε4等位基因携带者中更为明显。Fan等人(2015)等其他研究表明痴呆总风险与丧偶状态之间存在关联。Sommerlad等人(2018)进行的荟萃分析报告了丧偶与痴呆总风险之间的关联，但未发现丧偶与AD或血管性痴呆之间的关联。

AD动物模型研究表明，压力(表征为下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的过度激活，导致皮质醇产生增加)会导致大脑下丘脑和前额叶皮层等区域Aβ肽沉积增加。Carroll等人(2011)观察到，这种过度激活引起的长期压力也会导致小鼠中过度磷酸化tau和神经退行性变的积累增加。在人类中，与对照组相比，AD患者观察到皮质醇水平升高。Huang等人(2009)在对AD患者的2年随访中观察到，皮质醇水平越高，疾病进展越快，MMSE恶化，通过核磁共振观察到海马区域体积越小。该研究的作者认为，海马萎缩导致HPA轴的去抑制效应，这会导致皮质醇水平升高，作为AD病理生理过程的结果。Toledo等人(2012)在26名AD患者样本中观察到，皮质醇水平的升高与通过匹兹堡化合物b-正电子发射断层扫描(PiB-PET)观察到的Aβ肽沉积相关。Ennis等人(2017)在对1025名参与者的10年纵向研究中观察到，皮质醇水平升高使AD发病风险增加1.31倍，这些水平是通过24小时尿样测定的。然而，这一结果与Rotterdan研究中的观察结果相反，在早晨采集的血液样本中，皮质醇水平与AD或痴呆总风险之间没有相关性。

成年早期抑郁是更高级年龄发展痴呆(包括AD)的风险因素。Zverova等人(2013)在AD患者和抑郁症状患者中观察到，皮质醇水平与认知能力下降的比值比更高。Wu等人(2018)在一些中年重度抑郁症患者中观察到海马萎缩和通过PET观察到的Aβ肽沉积，表明抑郁症患者的蛋白质代谢可能改变。

根据Proserpio等人(2018)发表的研究，睡眠障碍与AD具有双向关系：睡眠障碍在痴呆早期出现，并随痴呆发作而恶化。同样，睡眠障碍可能导致痴呆风险增加。Shi等人(2018)进行的荟萃分析表明，有睡眠障碍的个体发展痴呆的风险增加。具体来说，失眠患者发展AD的风险较高，但不适用于血管性痴呆或其他原因。同样，睡眠呼吸障碍患者发展痴呆总风险、AD和血管性痴呆的风险增加。

吸烟

吸烟可能通过多种机制影响AD发病风险。已知它能够增加自由基产生，增加氧化应激，并在免疫系统中促进促炎作用，导致吞噬细胞激活，从而产生额外的氧化损伤。此外，吸烟可能导致脑血管疾病，增加AD风险。在Cataldo等人(2010)进行的荟萃分析中，对8项与烟草行业有关联的病例对照研究的分析表明吸烟对AD具有保护作用(比值比(OR): 0.91，95% CI 0.75-1.10)。相比之下，14项与烟草行业无关联的队列研究表明吸烟者的相对风险增加(相对风险(RR): 1.45；95% CI, 1.16-1.80)。根据Durazzo等人(2014)的观点，目前文献中提出的证据足以建议戒烟以减少痴呆发生率。

保护因素

认知储备

在许多情况下，观察到组织病理学分析中发现的脑损伤程度与认知能力下降严重程度之间存在差异。为解释这些发现，提出了认知储备理论，该理论认为脑损伤与临床表现之间的差距归因于认知储备能力。这可以细分为两种模型：脑储备模型或阈值，以及认知储备模型和/或补偿。前者基于可用的神经基质量(例如，脑大小、突触密度或树突分支)，而后者关注健康个体中更有效地利用现有脑网络的能力，以及在脑损伤存在下招募更多资源以支持正常功能的能力。

与更大认知储备相关的多种因素包括教育水平、职业活动、休闲活动、体育活动和关系网络的完整性。Stern等人(1994)进行的一项研究表明，教育水平和职业成就水平较低的个体发展痴呆的风险大约增加两倍。同样，另一项研究表明，休闲活动水平较高的个体发展痴呆的风险较低。

体育活动

Hamer和Chida(2009)进行的荟萃分析表明，体育活动实践能够将AD风险降低45%。这种保护作用与多种机制相关，如降低血压、肥胖和促炎活性，以及改善脂质谱和内皮功能。此外，运动引起的适应可导致更好的脑血流，从而更好地为认知功能重要区域供氧。人们还认为，体育活动能够通过增加神经营养因子(如BDNF(脑源性神经营养因子)、IGF-1(胰岛素样生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子))来预防AD，刺激神经发生和突触可塑性；以及减少海马中的自由基，同时增加超氧化物歧化酶和eNOS(内皮一氧化氮合酶)。研究表明，体育活动实践能够促进海马体积增加，此外还能增加健康老年人血浆BDNF浓度，表明可能的神经保护作用。还据报道，在AD老年人中，体育活动实践与BDNF水平呈正相关，BDNF是一种与神经元和突触发育和生存相关的生长因子。

饮食

饮食效果与AD发病风险之间关系的研究基于某些与较低或较高AD发病风险相关联的模式。例如，富含不饱和脂肪和抗氧化剂的地中海饮食提供了保护作用，而富含饱和脂肪和反式脂肪且抗氧化剂水平低的饮食与AD发病风险增加相关。某些膳食成分对神经认知保护至关重要，如膳食脂肪酸(包括鱼油)、抗氧化剂(如维生素E和C)、水果和蔬菜、维生素B6、B12(钴胺素)和叶酸，以及热量限制。抗氧化剂能够防止活性氧物质造成的损伤，并稳定膜；二十二碳六烯酸(DHA)有助于清除Aβ肽，并与胆碱和尿苷一起促进神经元膜的合成。磷脂组成对神经元膜功能至关重要。因此，适量摄入DHA、二十碳五烯酸(EPA)、尿苷单磷酸、胆碱、叶酸、维生素B6、B12、C和E以及硒有助于更好地合成磷脂，从而保护突触功能并对抗神经退行性变。神经突触主要由神经元膜组成，AD中观察到的神经元和突触损失与这些膜的退化和组成改变相关。与脂质组成变化相关的脑老化已得到充分研究，旨在通过磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸等磷脂进行治疗和预防，以促进认知改善。OmegAD研究(一组涉及AD患者的双盲、安慰剂对照临床试验，评估了omega-3脂肪酸(n-3 FAs)每日补充对轻度至中度AD患者的影响)表明，6个月后，DHA(1.7 g)和EPA(0.6 g)补充显示出益处，如认知表现保持、血浆和脑脊液(CSF)中n-3 FAs、DHA和EPA水平增加(DHA与脑脊液中总/磷酸化tau水平呈负相关)、外周血单核细胞(PBMC)释放的促炎细胞因子减少、PBMC中参与炎症调节的基因表达调控、转甲状腺素蛋白血浆水平升高(一种与AB结合并可能影响其在大脑中沉积的蛋白质)，以及体重和BMI增加。然而，文献数据不支持3-FA补充在预防老年人认知能力下降方面的益处。

维生素D

流行病学研究观察到血清维生素D水平降低(特别是25-羟基维生素D)与AD发展之间的关系。维生素D是一种重要的类固醇激素，作用于钙代谢和骨骼调节，并在中枢神经系统中具有一些功能，如调节神经营养因子、钙稳态、作用于氧化应激机制、免疫系统调节和炎症。在炎症方面，维生素D缺乏由于BACE1和APP切割增加以及Aβ降解减少，导致淀粉样蛋白生成途径增加。Briones和Darwish(2012)报告了在老年大鼠中补充维生素D后BACE1和Aβ肽减少。还观察到维生素D作用于巨噬细胞以促进Aβ肽清除。在AD患者中也观察到维生素D受体(VDR)基因突变，这可能有利于疾病的发作。迄今为止，尚未对维生素D补充对AD患者认知的影响进行大规模随机临床试验。然而，在较小或队列研究中，使用高剂量维生素D和认知改善的结果存在分歧。由于维生素D缺乏在老年人群中高发，应对其进行筛查和补充，但这种治疗并非专门用于认知改善。

雌激素(激素替代疗法)

雌激素在性器官中的作用已被充分理解，但最近观察到雌激素的局部产生在产生它的组织中发挥特定作用，无论是否依赖循环雌激素。雌激素，特别是雌二醇，能够防止神经细胞中的线粒体功能障碍、神经炎症并协助DNA修复机制，从而表现出神经保护作用。流行病学研究中观察到的结果不一致。一些研究未观察到激素替代疗法、雌激素或联合疗法对AD发病风险的有益影响。其他研究报告了在绝经后不同年龄接受激素替代疗法的女性对认知保护的有益影响。不一致的流行病学发现，加上深静脉血栓风险增加等其他因素，不建议使用激素替代疗法来预防认知能力下降和AD发展。

其他相关因素和结论

AD的主要病理生理机制是淀粉样变和tau相关神经退行性变，并具有特定的拓扑和时间路径。例如，脑淀粉样变从新皮层区域开始，然后影响皮层下结构。另一方面，神经退行性变首先出现在蓝斑，然后通过内嗅区域和新皮层区域扩散。AD的认知和行为特征与神经纤维缠结的拓扑分布显著相关。

AD中病理发现的拓扑模式存在很大变异性，导致表型变异性很大，出现疾病的非典型表现。尚不清楚风险和有益因素如何调节淀粉样变和神经退行性变的拓扑进展。

可改变风险因素对横断面认知的影响已成为多项WRAP(威斯康星阿尔茨海默病预防登记)调查的目标。该研究调查了中年AD的风险因素，因为与衰老后期相比，这一阶段研究较少。然而，这是阿尔茨海默病病理开始的时期，因此可以通过药物方法和/或生活方式改变来修改其轨迹。在此背景下，Johnson等人(2018)报告的WRAP研究表明，社交参与、身体和认知活动、葡萄糖调节、压力和睡眠，以及心血管和代谢风险是可能改善大脑健康并减少AD病理可能性和严重性的干预参数。这些作者得出结论，良好的健康和有益的生活方式不仅与更好的认知和脑结构相关，还与较低的AD病理生理负担相关。

遗传风险因素的研究对于更好地阐明AD发展中病理生理过程很重要。然而，迄今为止，这些因素无法进行任何干预。面对这种情况，应密切监测可改变的风险因素，如糖尿病、高血压和血脂异常以及其他先前提到的因素，以预防有利于认知能力下降的并发症，甚至改善AD患者的生活质量。在此背景下，还应强调，认为具有保护作用的因素，如体育锻炼、饮食和认知刺激应得到强烈和广泛的鼓励，以便这些理论上预防性的措施可以被人群采用，有助于降低这种疾病的风险。由于目前没有任何药物干预可以改变与这种毁灭性疾病发展相关的病理生理机制，采用这些措施构成了临床管理的重要策略，以预防或推迟认知能力下降。