麦克马斯特大学、克利夫兰诊所和凯斯综合癌症中心的研究人员揭示了一种长期以来被认为与阿尔茨海默病相关的蛋白质如何帮助肺癌扩散到大脑。这一发现为现有阿尔茨海默病药物的再利用以防止癌症扩散带来了希望。
这项研究于2025年7月2日发表在《科学转化医学》杂志上，详细描述了BACE1蛋白在非小细胞肺癌患者中引发脑转移瘤的关键作用。这些肿瘤会出现在高达40%的非小细胞肺癌患者中。
“我们一直将BACE1与阿尔茨海默病联系在一起，因此发现它在肺癌脑转移中扮演重要角色是一项重要的突破。这提醒我们，癌症可以以我们尚未完全理解的方式劫持生物通路。”该研究的资深作者、麦克马斯特大学癌症研究中心主任兼外科系教授希拉·辛格（Sheila Singh）表示。
为了取得这一发现，研究人员使用了一种名为全基因组体内CRISPR激活筛选的尖端基因激活技术。这项技术使研究人员能够逐一系统地激活肺癌细胞中的数千个基因，并将这些经过修饰的细胞植入小鼠体内。当BACE1被激活时，癌细胞更有可能侵入大脑。
BACE1长期以来被认为与阿尔茨海默病有关，这是最常见的痴呆症类型。在阿尔茨海默病患者中，BACE1切割一种名为APP的蛋白质，从而触发大脑中粘性斑块的形成。
目前，一旦癌症扩散到大脑，可用的治疗方法非常有限。然而，研究人员表示，BACE1的发现确实带来了希望，因为用于治疗阿尔茨海默病的药物可能被重新利用。
这种疗法使用一种名为Verubecestat的药物来阻断BACE1的活性。研究人员发现，接受Verubecestat的小鼠脑部肿瘤数量和大小均减少，且存活时间更长。尽管这种药物在阿尔茨海默病患者中显示出潜力，但在2018年，由于委员会认为不太可能建立正收益/风险比，第三阶段临床试验被终止。
“BACE1的发现为重新利用像Verubecestat这样的现有治疗打开了大门，有望预防或减缓肺癌向大脑扩散，而目前针对这种情况的治疗选择非常有限。”辛格说。
研究团队表示，需要进一步研究以更好地了解这种疗法在预防肺癌脑转移方面的有效性。
“这项研究展示了跨学科合作如何能够在理解和治疗脑转移等毁灭性疾病方面取得突破。”克利夫兰诊所癌症生物学系研究员、本文通讯作者包世登（Shideng Bao）表示，“通过确定BACE1在肺癌向大脑扩散过程中的关键作用，我们开辟了一个充满前景的新治疗干预途径，最终可能改善患者的治疗效果。”
希拉·辛格实验室与克利夫兰诊所和凯斯综合癌症中心合作完成了这项研究。辛格及其同事是脑癌研究领域的世界领导者，曾发现癌细胞侵入大脑的路径以及新的治疗方法。
这项研究得到了鲍里斯家族脑转移研究基金、加拿大癌症协会、加拿大卫生研究院、英国癌症研究中心肺癌卓越中心、克利夫兰诊所基金会和勒纳研究所，以及亨利·威康爵士奖学金的资金支持。
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