尽管在理解阿尔茨海默病(AD)的机制、风险因素和治疗策略方面取得了进展，但目前尚无获批的疗法能够预防或延迟高风险个体或生物标志物升高但尚未出现症状的个体的发病。多种候选干预措施目前正在进行临床试验，引发了关于最适合的目标人群以及应遵循哪些标准来指导监管和临床决策的关键问题。预计在1-2年内将获得数据，这凸显了利益相关方需要就预防性疗法或其他产品的临床意义和可接受特性达成共识的必要性。为应对这一需求，阿尔茨海默病全球CEO倡议召集了一个国际专家小组，为旨在延迟或预防AD临床症状发作的疗法制定目标产品配置文件(TPPs)。这些目标产品配置文件概述了最低和优选特性，包括预期用途、目标人群、安全期望和疗效基准。这一努力提供了一个基础框架，以加速治疗开发，并指导研究人员、监管机构和患者评估预防症状性AD的新兴疗法。
过去一个世纪寿命的大幅增加导致了全球人口老龄化，使阿尔茨海默病(AD)等老年慢性疾病成为全球健康优先事项的前沿。AD是痴呆症的主要原因，也是最紧迫的公共卫生挑战之一，给全球患者、护理人员和医疗保健系统带来了巨大负担。仅在美国，估计有690万65岁及以上的个体患有症状性AD。全球范围内，患有阿尔茨海默病及相关痴呆症(ADRD)的人数预计将从2019年的5700万增加到2050年的1.5亿以上。然而，这些数字低估了疾病的全部范围，据估计有超过4亿人存在AD病理，但尚未达到痴呆症的诊断标准。
经济影响同样深远。ADRD每年产生超过3600亿美元的医疗保健支出，还有约3470亿美元的非付费护理造成的经济损失——这些成本超过了心脏病或癌症相关的成本。一些预测表明，到2050年，年度护理成本将超过1万亿美元，占美国Medicare总支出的近三分之一，ADRD的全球经济负担预计将达到16.9万亿美元。
在症状开始后的AD治疗方面已取得进展，但尚无获批的延迟或预防症状性AD的疗法。目前，临床医生被鼓励实施基于证据的生活方式干预措施，以预防或减缓AD的发作。心血管疾病的经验告诉我们，尽管非药物生活方式策略很重要且应作为风险降低的基础组成部分，但它们不足以应对日益增长的临床和经济负担。
本文提出了专家开发的针对前临床AD和初级预防的TPPs，这些TPPs反映了AD研究和临床试验专家、专攻痴呆症的临床医生、其他治疗领域（如冠状病毒疾病和人类免疫缺陷病毒）过去预防工作领导者、患者倡导者和试验赞助商的共同观点，并进一步通过与全球监管机构的对话得到完善。这一努力标志着加速治疗开发和为研究人员、监管机构和患者提供评估未来疗法的明确基准的关键步骤。
关于在症状出现前干预AD，目前存在关于如何最好地定义AD的争论——是通过其潜在病理还是通过临床症状的出现。在某些框架中，包括美国食品和药物管理局(FDA)和阿尔茨海默病协会工作组，疾病分期从症状出现前的潜在病理生物标志物开始。在这种情况下，延迟或预防进展为症状性疾病（前临床AD）的干预可能被视为"治疗"潜在病理而非"预防"已存在的疾病。无论定义如何，都需要开发安全有效的治疗干预措施，能够减缓或阻止临床症状的出现。
AD病理级联以异常积累的β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理及神经退行性变为特征，并在症状出现前十多年就开始。本文将这种生物标志物阳性、无症状阶段称为"前临床AD"，同时承认已提出替代术语（例如，无症状期，或根据FDA的"阶段1"和"阶段2"）。在此阶段干预将使个体延长无症状状态，为患者、家庭和医疗系统提供有意义的益处。关键的是，建模研究表明，针对前临床AD的疗法可能从支付方和社会角度看具有成本效益。
我们区分了前临床AD治疗与针对生物标志物阴性和无症状的高风险个体的AD初级预防。初级预防旨在减少健康个体发展AD病理的风险，可能针对因遗传或其他风险因素而有较高患病风险的个体。
随着早期症状性AD的疾病靶向治疗(DTTs)获批，延迟或预防临床症状的潜力变得更加现实。目前获批的单克隆抗体疗法靶向β-淀粉样蛋白，产生强大的淀粉样蛋白清除，并提供证据表明早期干预可为某些患者带来临床和神经病理益处。在此基础上，针对延迟或预防AD相关临床症状发作的干预措施管线正在扩大，越来越多的主动和被动免疫疗法正在早期和晚期临床试验中进行评估。
目前有几项针对前临床AD阶段淀粉样蛋白靶向单克隆抗体的试验正在进行，新数据显示这些降低淀粉样斑块的药物可能在症状出现前开始使用时提供更大益处。这些关键试验的数据可能在1-2年内获得，凸显了利益相关方就临床有意义和可接受的性能特性达成共识的紧迫性。这些来自关键试验的数据还将有助于指导初级预防方法和监管环境。
AD领域研究加速得益于DTTs的出现以及对AD病理生理学和风险因素理解的进步。现在正处于一个关键节点，需要多利益相关方输入，帮助定义和加速旨在预防或延迟症状发作的疗法的开发路径。尽管候选干预措施越来越多地在临床试验中进行测试，但仍存在关键问题：谁最适合这些疗法？合理的疗效和安全水平是多少？血液生物标志物在这些药物的批准中扮演什么角色？哪些标准应指导监管和临床决策？这些问题最好通过来自各领域（包括研究人员、监管机构、行业领导者和患者倡导者）利益相关者的协作输入来解决。
先前的全球协作努力提供了如何通过结构化框架加速治疗干预发现、开发和部署的有力例证。受这些努力启发，阿尔茨海默病全球CEO倡议(CEOi)召集了一个国际多学科专家工作组，为针对症状出现前的高风险或生物标志物阳性个体的疗法制定TPPs。这一努力的目标是就此类疗法的最低和优选特性实现利益相关方的透明对齐，同时向患者和更广泛的医疗生态系统传达明确期望。
TPPs
下文提出了三种背景的TPPs：第一，针对前临床AD的机制不可知疗法；第二，专门为淀粉样蛋白靶向疗法定制的详细版本；第三，针对初级预防的机制不可知疗法。这些配置文件借鉴了先前的TPP框架，作为战略工具，概述了前临床AD和初级预防疗法的最低和优选产品特性，以指导开发和评估——并在适用时与已发布的监管指南保持一致。尽管成本未被列为具体指标，但我们支持确保成本不会成为全球获得障碍的方法，包括在资源有限的环境中。同时，支付方应认识到这些干预措施在延迟和预防直接和间接成本方面的价值。重要的是，这些配置文件并非固定标准；它们应随着科学和监管进展而演变。
针对生物标志物阳性、无症状个体的前临床AD治疗
针对前临床AD的疗法旨在为认知正常但有AD病理生物标志物证据（尚无临床症状）的个体延迟或预防临床症状的发作。表1概述了此类疗法的TPP。此TPP有意采用机制不可知设计，作为跨干预的指导框架。考虑了几个特性：
预期用途是延迟或预防前临床个体的临床症状，与监管期望一致。目标人群包括无症状老年人，有AD生物标志物证据（淀粉样蛋白阳性，有或无tau蛋白），符合FDA和阿尔茨海默病协会定义的阶段1或阶段2。
鉴于AD进展的时间尺度，试验必须在样本量和持续时间上都很大，以捕捉有意义的临床变化。因此，如果有一个经过验证的替代终点（定义为能够可靠预测临床益处的生物标志物或中间结果，无需直接测量认知或功能益处），疗法的开发和监管批准将大大受益，这将通过允许更早评估疗效，显著缩短试验持续时间和成本。随着对β-淀粉样蛋白生物学、疾病阶段特异性和患者选择的理解不断进步，越来越多的证据支持β-淀粉样蛋白负担作为替代终点。正在进行的试验有望进一步完善这些验证工作。然而，随着生物标志物科学的发展，复合方法最终可能提供比任何单一生物标志物更敏感和临床可预测的替代终点。
在没有经过验证的替代终点的情况下，主要终点应侧重于能够检测前临床阶段早期治疗益处的敏感认知测量。连续认知终点通常比分类或事件发生时间结果更受青睐，因为它们可能对跟踪进行性下降更敏感。然而，进展到AD轻度认知障碍(MCI)或AD痴呆的时间到事件分析对临床医生和患者高度相关。因此，敏感认知终点上延迟下降是最少要求的主要终点。预防进展到AD MCI或AD痴呆是优选的主要终点，或应作为后续分析进行，以支持研究结果的临床意义。可以使用不同方法来定义AD MCI或AD痴呆（例如，临床诊断或临床痴呆评定(CDR)全球评分）。
早期功能下降（通常通过日常活动工具性变化评估）被推荐为次要终点，因其对患者的重要性。然而，鉴于功能变化通常在疾病过程后期才出现，其在前临床人群中的检测具有挑战性，这凸显了需要更敏感的功能量表适用于此阶段。
应评估与疗法机制相关的生物标志物变化的额外次要终点。评估tau扩散和神经退行性变是优选的，因为这些事件在时间上更接近临床症状出现，因此更能预测临床进展。补充的认知和功能测量也可能提供更全面的临床益处图景。
定义前临床AD的疗效目标面临几个挑战。与癌症等疾病不同，AD缺乏类似清晰的二元结局——如肿瘤缩小或总体生存率——AD遵循缓慢、进行性和异质性的神经退行性过程，认知和功能下降在多年内逐渐展开，短期临床表现变化可能具有暂时性，尽管潜在病理仍在进展。随着试验在疾病进展的更早阶段进行干预，可观察临床变化的时间延长，可能延长试验时间。因此，研究赞助商必须仔细平衡对强有力疗效信号的渴望与试验规模、成本和持续时间的实际限制。从分析角度看，传统统计方法如风险比(HRs)在此环境中可能具有挑战性，因为在研究期间可能只有相对较少的参与者进展到症状阶段，限制了可观察事件的数量，降低了检测治疗效果的统计能力。
在评估前临床AD疗法的疗效时，利益相关方应认识到，适度的早期治疗效果可能在长期内转化为更大的临床益处。靶向AD潜在生物学的DTTs随着时间推移提供累积益处。因此，在发生实质性生物学和临床变化之前进行早期干预，可能比在个体出现症状后开始治疗在生物学上更有效，在临床上更有意义。
使用现有AD DTTs数据作为基准，并对照其他疾病中的疗效基准进行验证，建议最低疗效目标为认知能力下降速度比安慰剂减缓30%，时间框架足够长以观察到足够事件，以证明与安慰剂相比具有统计学显著性。作为示例，设计有800名完成研究的参与者（每组400名）的试验将提供约80%的把握度来检测30%的事件率降低，假设2年入组期和3年随访期。在此假设下，观察到的事件总数约为335个。此示例仅用于说明；具有不同样本量、持续时间和把握度假设的替代试验设计也可能适用。
在AD MCI或轻度AD痴呆个体中进行的抗淀粉样蛋白单克隆抗体疗法的3期临床试验已证明约30%的认知能力下降减缓。这种效应大小通常被认为在长期内具有临床意义，有支持性证据表明它转化为疾病早期症状阶段时间的有意义延长。在前临床AD的背景下，由于治疗在疾病过程的更早阶段开始，30%的效果预计至少同样有益，甚至可能更有效，因为累积治疗益处可以积累的更长时间。
优选的疗效目标包括认知能力下降速度至少减缓60%（延迟临床症状的目标）和MCI或AD痴呆风险降低约25%（HR=0.75）相比安慰剂（预防临床症状发作的目标）。试验的确切持续时间将因多种因素而异，包括患者群体、使用的测量方法和根据这些测量观察认知下降变化所需时间。目前试验的预计持续时间约为3-4年。理想情况下，随着更敏感的测量方法、替代终点、创新试验设计和更有效疗法的出现，未来试验持续时间可以缩短。
关键的是，TPP开发最终应整合患者和消费者观点，以支持实际应用。患者可能以不同于临床医生或监管机构的方式解释疗效；例如，"症状前时间延长"等措施可能比统计效应大小更具共鸣。在这方面，与研究期间相比安慰剂延迟6个月的基于时间的指标可以建模，向患者和家庭传达治疗影响。未来的一个关键优先事项将是让患者和护理伙伴参与评估、完善和验证如何构建和传达疗效。
前临床疗法的安全性特征尤为重要，因为这些干预措施旨在用于尚未临床受损的个体。前临床AD疗法应展示出与目前批准的症状性个体治疗相比同等或改进的安全性——包括降低淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的发生率。由于ARIA与β-淀粉样蛋白清除相关，预计会在目标人群（淀粉样蛋白阳性个体，有或无tau蛋白）中发生。然而，前临床AD阶段中治疗相关的ARIA发生率和速率，包括有症状的ARIA，可能因基线β-淀粉样蛋白水平较低而较低——尽管目前尚未证实。此外，消除磁共振成像(MRI)监测ARIA的需求是优选的安全特性，因为它将减少患者负担，降低对医疗系统的要求，并促进更广泛的应用。
重要的是，安全性和疗效相互依存，必须一起评估。正如与监管机构的对话中建议的那样，对于安全性更强的疗法，可以接受较低的疗效。因此，此处概述的安全性和疗效目标应保持灵活。
给药途径将影响新型前临床疗法的可扩展性，特别是在AD负担主要存在的中低收入环境中。虽然可接受多种给药途径，但口服给药或适合家庭使用的不频繁注射是优选的，以减少患者负担并满足对可行和可及疗法的广泛需求。目前，许多前临床试验首先测试静脉给药疗法，尽管皮下制剂正在研究中。一般来说，有限持续时间且不需要永久给药的方法是优选的。
淀粉样蛋白靶向疗法的TPP示例：针对前临床、生物标志物阳性AD
为了说明针对特定作用机制定制的TPP，工作组起草了针对前临床疗法的淀粉样蛋白靶向TPP。我们选择淀粉样蛋白靶向疗法是因为目前可用的大量数据以及利用已获批抗淀粉样蛋白DTTs的现有疗效和安全性基准的机会。此外，淀粉样蛋白病理在AD级联早期出现，使其成为在tau蛋白缠结形成、神经炎症和神经退行性变等下游事件发生前减缓疾病进展的关键靶点。
表2与表1大体平行，但包括针对淀粉样蛋白靶向机制的终点建议。对于主要认知终点，推荐使用经过验证和广泛接受的测量方法，如前临床阿尔茨海默认知复合5和阿尔茨海默预防认知复合，以评估下降延迟。效应大小可能因所选测量方法而异，因为这些工具在验证方法和包含的具体任务上有所不同。次要终点应包括脑淀粉样蛋白积累的经过验证评估，以及敏感功能终点（如阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动预防问卷或临床痴呆评定-总和箱）上下降延迟。
历史上，正电子发射断层扫描成像和脑脊液生物标志物一直是评估AD生物标志物状态的标准，因为经过验证的血液测试的有限可用性。然而，这些传统生物标志物方式与许多障碍相关，包括高成本和有限可及性，限制了可扩展性，特别是在大型前临床AD试验人群中。近年来，血液测试的临床验证取得了相当大的进展，并已提供使用这些测试的建议。血液测试已纳入前临床AD试验作为筛选工具，并预计将在未来临床试验中发挥越来越大的作用，提高效率并降低成本。
初级AD预防的TPP
基于当前前临床试验中的观察，开发初级预防干预措施的方法可能不会落后太远，针对遗传性AD的首批初级预防试验正在进行中。初级预防旨在减少认知正常且无生物标志物证据的个体发展AD的风险。建议的目标人群目前包括AD生物学和临床表现高风险的认知正常个体。风险因素可能包括年龄、遗传易感性和AD合并症，尽管"高风险"的精确定义由研究赞助商自行决定。预期用途是在此人群中延迟或预防AD相关临床症状的发作。
表3中提出的最低和优选特性作为开发初级预防疗法的初步指导，并借鉴了针对前临床AD个体（生物标志物阳性，无症状）的TPP。未推荐特定作用机制，因为有多种候选方法。随着正在进行的前临床研究产生新数据，此TPP将相应更新。
在没有经过验证的替代终点的情况下，美国初级预防疗法的预期监管批准路径是基于生物标志物结果的加速批准，随后由认知终点结果确定的传统批准。鉴于在此人群中检测认知变化需要更大规模和更长时间的试验才能捕获与安慰剂的有意义差异，目前需要基于生物标志物结果的加速批准。然而，随着更先进的生物标志物数据的出现，监管环境可能会演变为支持基于经过验证的替代终点的传统批准，消除对加速批准阶段的需求。
根据当前现实，为加速和传统批准路径提供了建议（表3）。加速批准的主要终点应为达到与疗法机制相关的AD病理核心且经过先前验证的生物标志物阈值的时间。例如，对于淀粉样蛋白靶向药物，在接受的商业或实验室测量上达到淀粉样蛋白阳性的时长。使用HRs的时间到事件分析是优选的终点。次要终点包括达到其他AD生物标志物或相关生物靶点阳性的延迟，以评估疗法对多种AD生物标志物和疾病进展的影响。
对于传统批准，敏感测量上认知下降延迟仍然是主要终点要求，而在研究期间预防进展到临床AD是优选结果。重要的是要认识到，正在进行的前临床AD人群研究将提供关键证据，验证可用于后续初级预防研究的生物标志物。此外，如果基于前临床AD人群（和其他研究）试验获得批准，经过验证的替代终点可取代传统批准所需的认知终点，加速市场准入路径。
初级预防TPP的疗效目标旨在解决监管和患者需求。在治疗生物标志物阴性但风险升高的个体时，将需要证明比针对生物标志物阳性个体的疗法更好的安全性和/或更大的疗效，以支持在此环境中的采用和适当的受益/风险概况。此时未建立特定目标，因为需要来自正在进行研究的额外证据来指导适当的基准。与前临床AD的TPP一样，如果安全性概况优于现有治疗，则可以接受较低的疗效。
安全性对初级预防疗法尤为重要，因为潜在合格个体数量庞大。至少，这些疗法应展示出优于目前批准的早期症状性AD DTTs的安全性概况，包括不增加有症状ARIA的风险，并且开发者应力求消除MRI监测的需求。由于脑血管中淀粉样蛋白和血管炎症在脑内无淀粉样蛋白积累的个体中不会出现，因此在此人群中ARIA风险可能完全或部分减轻，尽管这需要在今后研究中确认。
结论与未来方向
AD领域已进入一个新纪元，疾病预防或治疗前临床AD的前景正变得越来越现实。随着DTTs获批用于早期症状性AD，以及前临床AD环境中的关键试验正在进行，准备的时机就是现在。协调的跨部门参与对于塑造不断演变的格局、统一利益相关方优先事项并确保有希望的疗法能够提供给患者至关重要。
为此，本文提出的TPPs为推进前临床AD和初级AD预防疗法提供了基础框架。这些配置文件旨在为开发这些疗法的研究赞助商提供信息，支持监管机构评估研究药物，并指导临床医生考虑为其患者使用新兴疗法。未来，将患者视角置于开发所有阶段的中心——特别是在如何定义疗效、安全性和可用性方面——将是确保采用和广泛影响的关键。
除了TPPs和有说服力的试验结果外，成功开发和交付延迟或预防症状性AD的疗法还需要支持性政策框架，包括明确的建模（例如"时间节省"结果）和沟通、公私合作伙伴关系，以及促进关键数据收集、可负担性和可及性的承保和风险分担策略。协作的公私投资和共享基础设施可以帮助降低成本，并使解决方案在医疗系统中更广泛地可用。
同时，需要解决几个研究优先事项，以支持预防症状性AD的疗法的临床开发。首要优先事项是生成强有力的证据，将前临床AD期间的生物标志物变化与下游临床结果联系起来，从而支持替代终点的监管批准和消费者接受。还需要建立共识，确定预测疾病风险并告知治疗反应的生物标志物阈值，并且重要的是评估转向更年轻的目标人群将如何影响生物标志物解释。此外，改进的算法来识别高进展风险个体、对高风险人群的纵向研究以发现额外风险因素，以及估计延迟或预防症状发作的长期影响的建模研究，都将有助于更有效的试验设计和结果解释。鉴于AD的多因素性质和共病理的普遍性（例如，α-突触核蛋白和TDP-43），研究必须解决这些重叠病理如何影响疾病进展和治疗反应。最后，血液测试和数字工具的快速进步有望降低诊断AD和跟踪临床试验和实践结果的负担。这些创新的监管批准将帮助增加临床医生的信心并支持更广泛的采用。
投资基础设施准备也至关重要。随着预防或延迟症状发作的疗法接近市场，医疗系统必须为诊断、咨询和治疗需求的大幅增加做好准备。这将需要投资于培训和劳动力发展，以支持寻求预防性护理的越来越多的患者，特别是在患者可能寻求这些治疗的初级保健环境中。此外，不自动覆盖或报销预防干预措施的医疗系统将需要考虑这些机会。
AD负担是全球性的。因此，开发和部署新型疗法的努力不应仅限于高收入环境。成功疫苗和疾病预防计划的经验表明，制造、分销和基于社区参与的规划的重要性。早期关注这些要素将进一步支持在有效疗法可用后实现广泛和公平的获取。
随着AD负担持续上升，为前临床AD和初级预防开发安全、有效和可及的疗法代表了改变这一危机进程的最有希望的策略之一。在全球范围内实现这一益处将需要协调的多部门合作。本文概述的TPPs为此努力提供了一个战略基础，随着领域进展可以适应和扩展。
【全文结束】