范德堡大学（美国田纳西州）原创报道。
我们如何改进药物发现领域创建机器学习算法以预测蛋白质与小分子相互作用的方式？
药物研发过程既昂贵又漫长。在早期阶段识别高质量的“命中化合物”——即具有高效力、高选择性和有利代谢特性的化合物——对于降低成本和加速临床试验进程至关重要。过去十年来，科学家们一直借助机器学习来提高这一初始筛选过程的效率。
计算机辅助药物设计用于计算筛选与靶标蛋白相互作用的化合物。然而，准确快速地估计这些相互作用的强度仍然是一个挑战。
“机器学习（ML）有望弥合金标准的基于物理的计算方法的准确性与更简单的经验评分函数的速度之间的差距，”范德堡大学医学院基础科学学院药理学助理教授本杰明·P·布朗评论道，“不幸的是，其潜力至今尚未实现，因为当前的ML方法在遇到训练过程中未接触过的化学结构时可能不可预测地失败，这限制了其在真实世界药物发现中的实用性。”
在他最近的论文中，他提出了一种靶向方法：与其从蛋白质和药物分子的完整3D结构中学习，布朗建议采用一种任务特定的模型架构，该架构被有意限制为仅从它们的相互作用空间表示中学习，该表示捕获了原子对之间的距离依赖性物理化学相互作用。
“通过将模型限制在此视图中，它被迫学习分子结合的可迁移原理，而不是训练数据中存在的、无法泛化到新分子的结构捷径，”布朗解释道。
布朗工作的一个关键方面是他开发的严格评估协议。“我们设置训练和测试运行以模拟真实场景：‘如果明天发现一个新的蛋白家族，我们的模型能否对其做出有效预测？’”他分享道。为此，他将整个蛋白超家族及其所有相关化学数据从训练集中排除，创建了对模型泛化能力的具有挑战性和现实性的测试。
布朗的工作为该领域提供了几个关键见解：
- 任务特定的专业架构为利用当今公开可用数据集构建可泛化模型提供了清晰途径。通过设计具有特定“归纳偏置”的模型，迫使其从分子相互作用表示而非原始化学结构中学习，从而更有效地实现泛化。
- 严格、现实的基准测试至关重要。该论文的验证协议显示，在标准基准测试中表现良好的当代ML模型，在面对新蛋白家族时性能可能显著下降。这突显了该领域需要更严格的评估实践，以准确衡量实际应用价值。
- 当前相对于传统评分函数的性能提升虽有限，但这项工作为一种不会不可预测失败的建模策略建立了清晰可靠的基线，这是构建可信赖的药物发现AI的关键一步。
布朗是蛋白质动力学人工智能中心的核心教员，他深知还有更多工作要做。他当前的项目专注于评分——即根据化合物与靶标蛋白相互作用的强度进行排名——这只是基于结构的药物发现方程的一部分。“我的实验室从根本上关注分子模拟和计算机辅助药物设计中与可扩展性和可泛化性相关的建模挑战。希望很快能分享一些旨在推进这些原则的额外工作，”布朗总结道。
目前仍存在重大挑战，但布朗在构建基于结构的计算机辅助药物设计中更可靠的机器学习方法方面的工作，已经阐明了前进的道路。
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