纽约——萨奥尔治疗公司(Saol Therapeutics)正在准备额外证据，以说服美国食品药品监督管理局(FDA)批准其开发的罕见儿科线粒体疾病药物SL1009，该药物采用基因型指导的给药策略。此前，FDA表示不会以当前形式批准该药物的新药申请(NDA)。
FDA于8月针对萨奥尔寻求批准该药物作为丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症(PDCD)治疗方法的NDA发出了完整回应函(CRL)，认为公司未能证明药物的有效性，并要求其根据该机构的反馈至少完成一项新的临床试验。
萨奥尔计划在本周四与FDA举行的A类会议期间分享现有研究的更新数据，并讨论该药物的前进路径。FDA通常与赞助商举行A类会议，讨论遇到监管障碍的治疗开发项目。
萨奥尔希望基于这些额外信息，FDA将重新考虑其决定并批准该药物。"我们有一个非常明确的目标，"萨奥尔首席执行官戴夫·佩纳克(Dave Penake)表示，他希望与FDA合作确定"一条无需进行新研究的批准路径"，因为对公司而言进行新研究成本过高。
萨奥尔表示，在整理新数据和分析时，它使用了FDA的罕见病证据原则(RDEP)作为框架。FDA于9月公布了RDEP，这是一个更灵活的监管框架，适用于正在开发的极罕见遗传疾病药物，其中审批决定可以基于一项设计良好的单臂研究及确证性证据。FDA将这一新流程描述为其持续努力的一部分，旨在提供监管灵活性，以加速罕见病疗法的开发，而这一领域以难以推进新产品著称。
萨奥尔在美国、爱尔兰和百慕大设有办事处，去年提交了寻求SL1009上市许可的NDA，并获得了优先审评资格。SL1009是一种口服药物，包含二氯乙酸钠，该公司认为该药物可以通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶并刺激丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)酶活性来治疗PDCD。
PDCD可由多个基因突变引起，但它们都导致三种关键PDC酶中的一种缺乏。疾病症状的严重程度各不相同，但通常涉及体内乳酸堆积、代谢功能障碍和神经问题。
FDA此前已授予SL1009孤儿药和罕见儿科疾病认定，这两个项目为制药商提供激励措施，例如临床试验的税收抵免，以开发针对治疗选择有限的罕见疾病的药物。
萨奥尔与专有的药物基因组学测试一同开发了SL1009，该测试将作为伴随诊断与药物一起使用，以确定给予患者的适当剂量。该测试最初由梅多索姆生物技术公司(Medosome Biotec)开发，可识别GSTZ1基因的突变，这些突变表明患者是否为二氯乙酸盐的慢代谢者。
如果患者是慢代谢者，那么给予过高剂量的二氯乙酸盐会使他们面临周围神经病变和其他毒性的风险。这些患者接受的剂量是那些非慢代谢者患者的一半。
针对萨奥尔的NDA，FDA发出了CRL，并表示萨奥尔未能证明该药物的"实质性有效性证据"。萨奥尔希望其提交的新证据可以避免进行额外临床试验的需要，该公司表示这不可行，因为这将耗时数年并需要大量财务资源。佩纳克补充说，进行另一项研究的时间也会延迟患者商业获取该药物的能力。
萨奥尔在其NDA中提交了来自一项随机、对照III期试验的数据，其中34名被诊断为PDCD的儿童接受了该药物或安慰剂治疗四个月，然后交叉进入另一组。该药物未能达到其主要终点，即公司开发的新型日常护理者报告的运动结果调查中从基线的变化。尽管如此，萨奥尔仍坚称"整体证据"支持SL1009的治疗。
萨奥尔辩称，III期试验部分失败是因为在基线时有轻度运动缺陷的患者改善能力有限，使得测量治疗益处变得困难，尽管这些患者在治疗期间通常不会恶化。研究人员发现，根据事后分析，在基线时有严重运动缺陷的患者与安慰剂相比确实有所改善。
他们还观察到，与安慰剂相比，接受SL1009治疗的患者的血浆乳酸从基线开始减少。此外，在一项单独研究中，研究人员将III期试验中治疗的患者生存率与外部未经治疗的PDCD患者自然病史队列进行比较，发现SL1009治疗与死亡风险降低98%相关。
佩纳克表示，无论患者是否接受治疗或安慰剂，安全性结果在患者中都相似，这表明基因型指导的给药策略取得了成功。"总体而言，我们认为该人群的风险-收益比明显表明有益处，"他说。
然而，FDA认为这些分析不够有说服力，并要求萨奥尔提交"至少一项新的充分且设计良好的对照试验"的结果，证明该药物在"目标人群中具有临床意义终点的益处"。该机构指出，如果公司仅提交单个试验的结果，则需要提供充分的确认性证据。
"总体而言，您在此申请中提供的两项临床试验的数据不足以确立[二氯乙酸盐]用于治疗PDCD的实质性有效性证据，"FDA在CRL中写道。
FDA在回应《精准医学在线》(Precision Medicine Online)的置评请求时表示，通常无法对尚未由赞助商公开披露的待决监管申请发表评论。"一般来说，FDA的批准决定基于对每个新药申请中呈现的全部数据的收益-风险评估，"一位发言人在电子邮件中表示。
自那以后，萨奥尔已收集了在III期试验中治疗的患者的额外数据，并进行了与临床结果、作用机制和安全性相关的新分析，希望这些数据足以解决FDA在CRL中概述的担忧。
例如，该公司表示计划分享功能益处数据的新分析，在开放标签扩展研究中，更长的治疗持续时间导致步态改善以及兰斯基游戏-表现量表(Lansky Play-Performance Scale)和卡诺夫斯基表现状态量表(Karnofsky Performance Status Scale)的结果改善。"在开放标签期间，患者开始获得行走的功能能力，"佩纳克说。"我们正在[我们的申请]中添加大量证据，基于自提交以来发生的情况。"
他希望这些数据能够支持该药物的批准，而无需进行新的试验。佩纳克表示，启动另一项研究"耗时很长且成本高昂"，而萨奥尔没有这些资源。
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