新的研究发现，正常细胞发育阶段中B细胞转化为白血病细胞的时间点会影响患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿科患者的治疗结果。St. Jude儿童研究医院和多伦多大学健康网络的Princess Margaret癌症中心的科学家们开发了一个强大的单细胞参考图谱，详细描绘了人类正常B细胞的发育过程，并将其与单细胞B-ALL数据及患者结果数据进行交叉比对。这项研究对理解药物耐药性和基于风险分层的患者治疗具有重要意义，研究成果于今日发表在《自然·癌症》杂志上。
St. Jude儿童研究医院的研究团队拥有大量经过基因组分析的急性淋巴细胞白血病患者队列，这些数据包含丰富的元数据，包括治疗结果。“我们不仅能从单细胞测序中获取生物学信息，还能进一步分析这些信息所关联的临床特征。”研究的通讯作者、St. Jude综合癌症中心副主任、病理学系的Charles Mullighan博士表示。
找到造血过程中的“出口”
为了确定St. Jude B-ALL样本中细胞转化的状态，Mullighan团队需要在单细胞水平上绘制正常的造血过程（血细胞发育）。为此，他们与多伦多大学健康网络Princess Margaret癌症中心的资深科学家John Dick博士展开了合作。
“长期以来，我们一直在试图解开人类血液干细胞如何生成血细胞谱系的谜团，”Dick博士说，“在这项研究中，我们特别关注填补干细胞生成正常人类B细胞的路径空白，因为此前在这一领域的详细信息尚不明确。”
利用这一图谱，研究人员确定了在造血过程中哪些细胞状态会导致患者样本中的B细胞转变为白血病细胞。“传统观点认为，B细胞白血病起源于特定发育窗口内停滞的细胞，即前B细胞至早期B细胞阶段。我们的研究表明，这在许多病例中是正确的，但也存在更大的多样性。”Mullighan博士解释道。
“一些病例的起源更为成熟，处于B细胞发育的后期阶段，”该研究的第一作者之一、St. Jude病理学系的Ilaria Iacobucci博士补充道，“但也有部分病例涉及较为原始的细胞，这些细胞映射到早期造血祖细胞状态，占据了相当比例的亚型。”
虽然分化停滞的阶段并不一定与白血病细胞的起源相关，但识别这一阶段使研究人员能够更好地理解其对治疗效果的影响。癌细胞逃避治疗的主要方式之一是改变其谱系。数据显示，较为原始的停滞细胞保留了允许谱系变化发生的特性。研究人员通过培养非白血病的普通淋巴祖细胞（理论上应固定在淋巴谱系中）并观察它们分化为髓系谱系，验证了这一点。
“这表明，处于这一阶段的白血病细胞实际上可以分化为非B细胞谱系，这正是我们在治疗过程中看到的一些患者白血病的行为。”Mullighan博士说道。
为了更好地了解细胞发育状态对临床结果的影响，研究人员开发了一种“多能性评分”。该评分能够准确测量B-ALL中多能性白血病群体的富集程度，并在独立样本测试队列中成功预测了结果。这一预测工具有望成为儿科B-ALL的一种新型生物标志物。
“这项研究填补了我们对B细胞发育理解中的关键空白，”Dick博士指出，“此外，将这些祖细胞与临床上相关的白血病亚型联系起来，为诊断和治疗的进步提供了宝贵的见解。”
“通过我们正在生成的每位患者的基因组数据，我们现在对那些容易产生药物耐药性或治疗失败的亚型有了更加细致的理解。”Mullighan博士补充道，“这为风险分层提供了额外的信息层。”
作者与资助
该研究的其他第一作者包括St. Jude的高庆松、多伦多大学健康网络Princess Margaret癌症中心和多伦多大学的Andy Zeng，以及多伦多大学的Laura Garcia-Pratt。其他共同通讯作者为John Dick博士。研究的其他作者包括Sayyam Shah、Alex Murison、Veronique Voisin和Michelle Chan-Seng-Yue（均来自Princess Margaret癌症中心），Matthew Witkowski（科罗拉多大学安舒茨医学校区），Anjali Advani（克利夫兰诊所），Selina Luger（宾夕法尼亚大学），Mark Litzow（梅奥诊所），Jacob Rowe（以色列理工学院和Shaare Zedek医疗中心），Elisabeth Paietta（蒙特菲奥里医疗中心），Wendy Stock（芝加哥大学），以及Pradyumna Baviskar、程成、屈春旭、Colin Bailey、Matthew Lear、周欣、Airen Zaldivar Preaza和Karishma Gangwani（均来自St. Jude）。
该研究得到了Alex’s Lemonade Stand基金会、美国国家癌症研究所（P30 CA021765、R35 CA197695、U10 CA180888、U10 CA180820和UG1 CA189859）、St. Baldrick’s基金会Robert J. Arceci创新奖、Henry Schueler 41&9基金会、多伦多大学MD/PhD学生奖学金、Princess Margaret癌症基金会、安大略癌症研究所、加拿大卫生研究院（RN380110-409786）、国际发展研究中心（加拿大渥太华）、加拿大癌症协会（703212）、Terry Fox新前沿项目基金（1106）、多伦多大学Medicine by Design计划（由加拿大卓越研究基金资助）、安大略省卫生部、加拿大研究主席计划以及ALSAC（St. Jude的筹款和宣传组织）的支持。
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