药物发现与开发是一个复杂、多阶段的过程，涉及靶点识别与验证、先导化合物发现、作用机制阐明、有效性和毒性评估，随后进行临床测试和监管审批。最近的突破已经开始克服这一流程中的长期瓶颈——特别是在膜靶向治疗、致幻剂药物和RNA基础医学研究方面。此外，人工智能(AI)在肿瘤靶向抗体药物偶联物(ADC)和罕见病药物发现中日益重要的作用不容忽视。《药理学科学趋势》这一特刊突出了这些最新进展、新兴问题和有望推动药物发现前进的创新策略。
目前，超过一半的美国食品药品监督管理局(FDA)批准药物靶向膜蛋白，包括G蛋白偶联受体(GPCRs)、离子通道和转运蛋白。这些蛋白约占人类蛋白质组的30%，但由于其丰度低和高疏水性，它们是出了名的难以靶向的药物靶点。这些挑战使大规模生产、功能表征和高通量化合物筛选变得复杂，从而限制了药物发现工作。值得注意的是，针对膜蛋白的已批准药物中有30-40%作用于GPCRs，但这些药物中的许多激活了多条信号通路，导致脱靶效应和特异性降低，引发安全问题。解决这些挑战一直是药物发现研究的重点。三篇综述强调了应对这些问题的最新进展。
Schuster及其同事讨论了质谱(MS)技术的进步，包括用于针对膜蛋白的高通量化合物筛选的亲和选择质谱。这些发展显著提高了筛选能力——尽管产量较低——并包括创新的工作流程和技术，如基于探针和无探针的化学生物学蛋白质组学，以及天然质谱。这些工具扩展了我们为药物发现、靶点解卷积和机制洞察而探究膜蛋白的能力，从而推动膜蛋白靶向药物发现。Liu及其同事以A类GPCRs（最大且表征最充分的GPCR亚组）为案例研究，推动具有优化选择性的治疗性配体的合理开发。基于冷冻电子显微镜研究和BRET、NanoBiT等实时检测，他们探索了配体偏向机制和组织特异性信号传导。他们阐述了如何选择性靶向特定GPCR信号级联，为开发具有增强疗效和更少副作用的治疗药物提供了一条有前景的途径。
5-HT2A受体属于血清素受体家族，作为GPCR发挥作用。它介导了血清素致幻剂在神经精神疾病中的许多治疗效果，这些致幻剂因其治疗潜力而重新引起关注。然而，实现受体特异性和选择性仍然是一个挑战，因为大多数致幻剂会与其他5-HT受体亚型或靶点相互作用。McCorvy及其同事概述了最新方法，如转录组学和体内电生理学，这些方法在临床前致幻药物研究中日益重要，可能成为转化致幻药物发现研究的潜在工具。他们还提出了一个评估致幻剂和非致幻性5-HT2A受体激动剂的框架，主要关注受体活性、行为效应和细胞可塑性的评估，这是优化转化成功所需的关键参数。
除了致幻剂和膜蛋白靶向药物发现研究外，自2018年首个FDA批准的RNA基础治疗药物获批以来，RNA基础医学发现已进入聚光灯下。然而，将RNA基础治疗药物的潜力转化为有效疗法受到对RNA复杂时空动态理解有限和递送挑战的阻碍。Yang及其同事回顾了荧光RNA和生物传感器的最新进展，这些进展已证明对研究RNA功能、RNA治疗药物筛选、药代动力学以及药物发现阶段的动态具有实用价值。他们指出了当前的局限性并提出了实现高效RNA基础医学发现的途径。
肿瘤靶向抗体药物偶联物(ADCs)和罕见病治疗领域在人工智能(AI)的应用下有望取得进展。Wang及其同事强调了AI驱动的方法，这些方法将整个ADC开发流程重新定义为数据驱动的闭环过程，包括靶点识别、抗体工程、连接子-有效载荷设计以及临床环境中的患者反应预测。此外，他们综合了代表性案例研究和行业平台，同时指出了实际约束，包括数据质量、模型泛化能力以及转化验证的要求。同样，Moreira及其同事强调了AI在诊断罕见病、扩展治疗选择和改善临床管理方面的潜力，同时讨论了将AI整合到罕见病药物发现和开发中的挑战和富有洞见的前进路径。
尽管取得了所有这些进展，影响药物发现领域的多个问题正在浮现。资金和实验可重复性问题是在塑造药物发现领域方面的关键问题，尤其是在最近。Ekins和Slusher提出了创新的资助策略——如利用AI、多样化资金来源和促进全球合作——这些策略可以维持研究工作。Hay及其同事是IUPHAR透明度和可重复性委员会的成员，他们倡导在研究报告中采用CLEAR原则——清晰、评估、评价和严谨——以增强可重复性。
总之，这些文章展示了预示着药物发现新时代的重大进展，解决了关键挑战，并揭示了加速新型治疗药物发现和开发的令人兴奋的机遇。我向参与这一特刊的所有作者和审稿人表示感谢。由于篇幅和时间限制，许多有价值的贡献未能包括在内，但我希望这一系列文章能激发我们读者对药物发现未来的兴趣。欢迎与我分享您的意见和想法。
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