神经母细胞瘤癌细胞在化疗前（左）和化疗后（右）。黑色线状结构是细胞的内部支架，在治疗过程中会断裂。这种损伤本应杀死细胞，但耐药癌症可以忽略死亡信号——这一发现促使研究团队找到了可以绕过这种耐药性的替代药物。图片来源：Garvan医学研究所
澳大利亚研究人员的一项发现可能为神经母细胞瘤患儿提供更好的治疗方法，这种癌症目前导致90%复发的年轻患者死亡。澳大利亚悉尼Garvan医学研究所的研究团队发现了一种药物组合，可以绕过这些肿瘤发展出的导致复发的细胞防御机制。
在发表于今日《科学进展》杂志的动物模型研究中，David Croucher副教授及其团队展示了已批准用于其他癌症的一种药物可以触发神经母细胞瘤细胞死亡，即使常规途径被阻断。这一发现可能为那些癌症已不再对标准化疗产生反应的儿童提供更好的治疗策略。
神经母细胞瘤是儿童脑外最常见的实体瘤，起源于肾脏上方肾上腺或沿脊柱、胸部、腹部或骨盆的神经细胞。通常在2岁以下儿童中诊断出来。虽然低风险疾病的患者预后良好，但约一半患者被诊断为高风险神经母细胞瘤——一种肿瘤已经扩散的侵袭性形式。在这些高风险患者中，15%对初始治疗没有反应，而那些有反应的患者中，有一半会看到癌症复发。
为什么治疗不再有效
研究人员首先调查了为什么神经母细胞瘤对治疗产生耐药性。他们研究了实验室培养的神经母细胞瘤细胞，并比较了同一儿童在诊断时和癌症复发后的肿瘤样本。这使他们能够追踪癌症发展耐药性时发生的变化。
他们发现，许多标准化疗药物依赖于同一条称为JNK通路的细胞"开关"来触发癌细胞死亡。在复发的肿瘤中，这种开关通常已经停止工作，这意味着治疗不再有效。
"找到克服复发性高风险神经母细胞瘤耐药状态的方法一直是我实验室的主要目标，"Croucher副教授说。"这些肿瘤可能对化疗高度耐药——当患者达到这一阶段时，统计数据对家庭来说是毁灭性的。通过寻找不依赖JNK通路的药物，即使常规途径被阻断，我们仍然可以触发癌细胞死亡。"
一种有前景的药物出现
为了寻找不依赖这种细胞开关来诱导细胞死亡的治疗方法，研究团队随后筛选了大量具有儿科安全数据的美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物，旨在找到那些可以迅速用于临床的药物。他们发现罗米地辛（romidepsin，一种目前用于治疗某些淋巴瘤的药物）对神经母细胞瘤细胞特别有效，无论JNK通路是否正常工作。
通过与儿童癌症研究所的合作，研究团队使用复发性神经母细胞瘤的动物模型测试了在标准化疗中添加罗米地辛是否可以克服耐药性。
在他们的模型中，他们发现与单独的标准治疗相比，这种新组合减少了肿瘤生长并延长了生存时间，表明对治疗的耐药性降低。此外，在与罗米地辛联合使用时，较低剂量的标准化疗达到了与单独使用较高剂量化疗相同的抗癌效果。这为未来治疗中减少副作用的可能性提供了希望——在治疗幼儿时这是一个重要的考虑因素。
下一步：走向临床应用
虽然实验室结果令人鼓舞，但Croucher副教授表示，在这些发现可以转化为患者护理之前，还需要更多的研究。他的团队现在专注于优化联合治疗的时间表和给药方法，以确保安全性和有效性。
"这代表了向前迈出的一大步，但下一个挑战将是努力将这些发现带入临床，"Croucher副教授说。"我们正在利用这些数据作为原理证明，来开发最佳的治疗方法。"
罗米地辛已获批准用于其他癌症，并已在儿童中测试了安全性，这可能会加速该药物作为神经母细胞瘤新治疗选择的开发。然而，任何临床应用都需要进一步测试和临床试验，以确定该组合在神经母细胞瘤中的安全性和有效性。
"在每一个统计数据背后，都是某人的挚爱，"Croucher副教授说。"理解这些分子机制让我们有希望为目前面临有限选择的患者及其家人开发出更有效的治疗方法——这就是我们每天的动力。"
更多信息：Jeremy Han等，《在多药化疗中加入JNK非依赖性药物可改善复发性高风险神经母细胞瘤的反应》，《科学进展》（2025）。DOI: 10.1126/sciadv.ady5599。
期刊信息：《科学进展》
提供方：Garvan医学研究所
引用：药物组合绕过侵袭性儿童神经母细胞瘤模型中的耐药性（2025年11月28日）
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