摘要
目的：肾结石是常见的泌尿系统疾病，全球约有8-12%的人口受其影响。其中约1-2%的肾结石属于药物不良反应。VigiBase是评估药物相关事件的重要工具，但据作者所知，尚无研究系统分析该数据库中与肾结石最相关的药物。本研究旨在分析VigiBase数据库中的肾结石报告及其相关药物。
方法：采用回顾性药物警戒失衡分析方法，分析1968-2022年的VigiBase数据。应用世界卫生组织IC025指数识别具有显著失衡报告频率的药物，并采用0-5分的文献评分（BS）评估药物既往的致石作用。
结果：3393万份报告中共检索到35,008例药物相关肾结石病例。其中，茚地那韦的失衡指数最高（IC025 6.5），其次为阿莫西林（IC025 5.9）和阿扎那韦（IC025 5.3）。最常被报道的药物包括阿达木单抗（n=2,193）、英夫利昔单抗（n=1,300）和依那西普（n=1,287）。BS评分与IC025呈正相关，BS=0时IC025为1.52，BS=5时达6.5。值得注意的是，40%以上经评估药物未被BS评分认定为致石药物，需通过文献复查确认其新的潜在肾毒性。
结论：尽管VigiBase中药物相关肾结石报告较少，但研究发现某些药物可能存在新的致石关联，有待进一步验证。
关键要点
- 药物引起的肾结石约占所有尿石症病例的1-2%，但常被忽视且具有可预防性。
- 基于药物警戒数据的叙述性综述，按肾脏表型分类探讨药物相关肾结石。
- 识别药物性结石有助于预防，特别是在高危患者中通过审查用药史进行预防。
引言
肾结石是全球最常见的泌尿系统疾病，影响约8-12%的人口，主要发生在20-49岁人群。药物相关肾结石约占所有肾结石病例的1-2%。这类结石可通过两种途径形成：1）药物溶解度差导致尿液中结晶形成，如阿扎那韦等蛋白酶抑制剂及磺胺嘧啶；2）药物改变尿液特性，特别是影响钙、磷酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、尿酸或其他嘌呤的排泄。典型例子包括含维生素D/钙的膳食补充剂，或使用碳酸酐酶抑制剂及托吡酯等药物。
药物警戒是监测药品安全性和有效性的关键工具。基于药物警戒数据库的研究有助于识别与特定不良反应相关的主要药物，为这些反应提供深入见解。VigiBase是由世界卫生组织乌普萨拉监测中心管理的全球最大自发性药物不良反应（ADR）报告数据库，已收录来自150多个国家的报告。
据作者所知，尚无研究系统评估VigiBase中与药物相关肾结石最常报告的药物。
材料与方法
经伦理审查委员会批准后，作者对全球最大的ADR报告数据库VigiBase进行回顾性药物警戒描述性分析。数据经VigiBase提供，该数据库汇编了来自多个国家的自发ADR报告，在确保数据完全匿名的前提下进行。时间跨度为1968-2022年，应用严格协议消除重复报告，每份报告均获得唯一识别编号。数据集包含最新且全面的详细信息，包括匿名患者数据、报告者信息、ADR严重程度、涉药信息及不良反应描述。尽管数据池已匿名化，研究仍通过阿尔加维大学医学院及生物医学科学伦理委员会的伦理审查，获得数据评估许可。
通过筛选"肾结石"、"结晶尿"等相关监管活动医学词典（MedDRA）术语进行报告整合。每种药物根据WHO药物名称标准识别活性成分，并按WHO解剖治疗化学（ATC）分类系统进行药理学分类。采用信息成分（IC025）和报告比值比（ROR）进行失衡分析。IC025比较特定药物不良反应的观察频率与预期频率，ROR计算评估药物与不良事件的关联性。ROR>1表明存在正相关，即药物引起的不良反应发生频率高于预期。IC通过贝叶斯方法调整观察和预期频率，ROR则提供基于比值比的简单关联度量。
针对主要药物，建立文献评分（BS）定量评估其在文献中的肾毒性证据。每种药物通过5个文献来源（两个数据库、一个网站和两本参考书）评估其在肾结石形成中的作用。文献评分（BS）作为药物致石作用的替代指标（0：非致石；1-2：潜在致石；3-5：致石）。评分对应每种药物在文献来源中引用的总数。
结果
1968-2022年间，VigiBase共收录3393万份报告，其中35,008份（0.1%）与药物性肾结石相关，涉及3,283种活性成分或组合。消费者报告占44.1%，医生23.9%，其他卫生专业人员15.6%。主要来源国为美国（72.8%）、加拿大（7.4%）和英国（2.8%）。女性消费者占比最高（51.8%），最受影响年龄组为45-64岁（29%），其次为18-44岁（16.2%）和65-74岁（11.4%）。
MedDRA术语"肾结石"最为常见，占报告的94.2%。"尿路感染"是最常见的并发疾病，占8.3%。在药理学类别中，ATC L类（抗肿瘤和免疫调节剂）最常见（39.3%），其次是ATC A类（消化道和代谢）（14.8%）和ATC J类（全身用抗感染药）（14.6%）。
特定药物中，失衡指数最高（报告频率高于预期）的包括：茚地那韦（IC025：6.5）、阿莫西林（IC025：5.9）、阿扎那韦（IC025：5.3）和托吡酯（IC025：4.2）。这些药物文献评分平均3.75（3-5），证实其已知的肾毒性。相反，最常报告的药物（绝对数量）包括阿达木单抗（n=2,193）、英夫利昔单抗（n=1,300）、依那西普（n=1,287）和新冠疫苗（n=1,140）（托昔单抗占56.8%，艾拉司单抗27.0%），文献评分平均0.75（0-2），提示可能为新发现的肾毒素。
在最常报告药物或失衡指数最高药物中，50%无文献证据（BS 0），23.3%为潜在肾毒素（BS 1-2），36.7%为已知肾毒素（BS 3-5）。
77.3%的药物相关肾结石病例被归类为严重，主要因导致重要医疗状况（67.4%）和/或住院（42.2%）。ATC A类（消化道和代谢）在致命结果中最为常见（31.9%）。西他列汀在这些报告中占比最高（10.8%）。
讨论
据作者所知，本研究首次系统分析VigiBase数据，揭示该全球最大自发ADR数据库中与肾结石相关的药物特征。
令人意外的是，70%以上的主报告药物或高失衡指数药物被发现为非致石或潜在致石。药物相关肾结石似乎属于罕见（或被低估）疾病，这与研究期间极少的自发报告相符。
全球男性更易患肾结石，但近期数据显示女性发病率上升。作者发现女性消费者报告比例较高（51.8% vs 男性43.6%），但缺乏药物相关肾结石的具体流行病学数据。虽然消费者与医疗专业人员的报告模式可能存在差异，但现有数据不足以得出确切结论。
在分析中，50%评估药物被归类为潜在新肾毒素或致石药物（BS 0）。总体药物显示中等或低失衡值，仅BS 3-5药物例外。这表明这些药物与表型关联不强。
在这些潜在新肾毒素中，一些药物值得关注。阿仑膦酸钠+胆钙化醇组合（IC025 3.7，ROR 18.98）未在作者BS评分中显示文献关联，但深入研究发现胆钙化醇（IC025 2.3，ROR 6.29）与肾结石相关。可能原因在于该组合包含两种拮抗肾结石形成的药物。阿仑膦酸钠不仅减少尿钙排泄，还抑制钙磷酸盐结晶形成，从而预防肾结石。
另一潜在新肾毒素是恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯组合（IC025 2.8，ROR 8.07），即使深入研究包括HIV药物文献，仍未找到相关文献。IFN-β1a（IC025 2.1，ROR 4.7）和那他珠单抗（ROR 3.57）同样缺乏文献支持。
伊班膦酸钠曾被视为减少肾结石形成的治疗方案，因其是最强的结晶抑制剂之一，但研究发现83例关联报告。进一步评估显示仅5例同时报告其他致石药物作为伴随药物，提示可能存在归因偏倚。唑来膦酸与肾结石关联评估也可应用类似推理。然而，在BS为0的药物中，作者通过深入文献检索发现了与肾结石相关的案例，如奥美拉唑和泮托拉唑，两者均为剂量依赖性相关。托法替尼尽管BS为0，也已知与肾结石相关，但关联性较低（IC025 1.49，ROR 2.85）。羟丁酸钠也见肾结石作为ADR报道。
在药物相关肾结石描述中，某些药物显著突出。阿达木单抗（IC025 1.7，ROR 3.44）占比6.3%，BS 2表明其已有一定肾毒性证据。该单克隆抗体阻断TNF-α，用于克罗恩病和强直性脊柱炎治疗，文献已有相关报道。然而，肾结石可能属于疾病的额外关节表现，而阿达木单抗用于治疗这些疾病，可能存在归因偏倚。近期研究评估生物治疗与肾结石的OR值，阿达木单抗OR值1.1（无统计学显著性）。
英夫利昔单抗（IC025 2.7，ROR 6.96）作为另一抗TNF-α单克隆抗体，占比3.7%。抗TNF治疗患者的肾结石患病率研究显示显著关联，丹麦人群研究证实该类药物增加肾结石风险。
依那西普，作为人肿瘤坏死因子p75FC受体融合蛋白，用于治疗类风湿关节炎等疾病，在药物相关肾结石报告中占比3.7%。其关联性较弱（IC025 1.1，ROR 2.26），但可能有病理生理基础，因其与高钙血症相关，而高钙血症是肾结石的重要风险因素。
在肾结石关联性较强的药物中，茚地那韦最为突出。该药物失衡指数最高（IC025 6.5，ROR 111.98），即其肾结石报告频率显著高于普通人群预期。文献广泛记录了其关联性，约20%服用者出现尿结晶或肾结石，估计孤立肾结石发生率4-13%。肾结石形成源于尿液中低溶解度的茚地那韦结晶，导致67%治疗患者出现无症状结晶尿，8%出现症状，3%发生肾结石。
另一强关联药物是阿莫西林（IC025 5.9）。其与肾结石的关联已知，特别是在大剂量静脉给药时。这种致石效应可能与该药理类别的特征相关，特别是减少肠道草酸杆菌定植，导致草酸盐粪便降解减少。草酸杆菌通过降解肠道草酸盐，降低尿草酸盐浓度，从而预防草酸钙结石形成。
治疗HIV感染的阿扎那韦（IC025 5.3，ROR 47.34）也显示强关联。尽管说明书称其肾结石风险为"罕见"，但上市后报告证实其关联。阿扎那韦显著增加肾结石风险，且尿液中高浓度药物在长期暴露后会形成结晶。因此建议有肾结石病史患者改用其他抗病毒药物。
托吡酯（IC025 4.2，ROR 21.16），用于偏头痛预防，也显示强关联。其致石机制源于诱导低柠檬酸尿症和尿pH升高，导致磷酸钙结石形成。服用平均剂量300mg/日、治疗48个月的患者中，有10.7%出现症状性肾结石。
尽管药物警戒研究不能提供确定结论，但为后续研究提供线索。高IC025值药物应加强监测，可能触发药监机构（如EMA、FDA、Anvisa）更严格监控、数据再分析、流行病学研究或临床试验。高IC025作为潜在预警信号，有助于平衡药物治疗的利弊。
关于药物相关肾结石的人群研究或队列研究较少。有研究专门评估SGLT2抑制剂背景下肾结石的急性肾损伤，其他研究仅针对质子泵抑制剂或SGLT2抑制剂。另有人群研究显示肾结石年发病率平均增加1%。文献数据支持托吡酯、磺胺嘧啶、茚地那韦、阿扎那韦及抗生素等药物的致石作用，并提示新致石剂的可能。
药物性肾结石研究还涉及其发病机制，包括代谢风险因素及相关受体、促进剂/抑制剂，以及免疫系统、微生物组和性激素的作用。新药发现或新的治疗/预防途径可能提供减少药物性肾结石的新方案。新生物标志物和AI应用将提供新答案。基于药物警戒的研究，通过数据库互联或深度学习，将提高信号识别，增强新药上市后的知识。本研究有若干优势：1）结果可推广性。VigiBase数据来自百余国家，确保结果可外推到不同人群。2）标准化数据收集。VigiBase采用MedDRA字典和WHODrug标准，减少数据操作偏差。3）信号识别能力。利用全面数据源检测特定ADR相关药物，可能发现新信号。4）IC025指数应用减少计算误差和偏倚。然而，失衡分析检测信号不能确立因果关系，仅表明该ADR被报告更频繁。
研究存在若干局限：1）自发报告缺乏临床细节和用药-反应时序信息，因果评估可能存在偏倚。2）基于5篇文献的致石作用分类可能不如直接证据精确。3）研究结果可能受药物流行病学固有偏倚影响，包括漏报偏倚（低估不良事件频率）、选择性报告偏倚（倾向报告新、严重或知名药物的反应）和回忆/信息偏倚（临床信息可能失真或缺失）。
尽管如此，研究提供了与肾结石最常关联药物的宝贵见解，突出了若干可能的新致石药物。需进一步研究证实这些发现。
结论
药物警戒研究直接收集临床数据，分析可识别与特定表型最常关联的药物。这强调需要更严格审查这些药物，加强监测以提高患者安全。VigiBase中药物性肾结石报告较少，但数据突出了与肾结石最强关联的药物，通过失衡指数（IC025和ROR）确定部分药物强关联。研究还采用作者开发的BS评分识别潜在新肾毒素。这些发现需要针对性研究评估其致石潜力。临床医生处方这些药物时应保持警惕，监测肾结石形成，减少潜在医源效应。呼吁每家医疗机构积极报告临床实践中遇到的ADR。
数据可用性声明
如有需要，数据可供查阅。
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