关键要点
- 由阿扎胞苷(azacitidine)、维奈托克(venetoclax)和塔格瑞斯妥(tagraxofusp)组成的三联方案在未经治疗和复发/难治性BPDCN患者中显示出高完全缓解率。
- 三联方案的安全性特征与先前研究一致，毛细血管渗漏综合征发生率可控，无4级或5级不良事件。
- 大量患者成功进行异基因干细胞移植，表明该方案可能提高患者的移植资格。
- 该研究支持三联方案作为BPDCN的有效治疗选择，在一线和复发/难治性环境中均展现出有希望的结果。
一种将塔格瑞斯妥(tagraxofusp)、阿扎胞苷(azacitidine)和维奈托克(venetoclax)联合使用的新三重疗法，对BPDCN患者展现出有希望的缓解率和移植潜力。
在2025年美国血液学会(ASH)年会上公布的一项2期试验(NCT03113643)表明，将阿扎胞苷(Vidaza)和维奈托克(Venclexta)与塔格瑞斯妥(Elzonris)联合使用，对一线或复发/难治性母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者是可行的。与单独使用塔格瑞斯妥相比，这种三联方案可能提高完全缓解(CR)率，并增加进行移植的患者比例。
在先前未经治疗的患者中(n=16)，中位随访16.7个月(95% CI, 8.6-26.6)，复合完全缓解率(CR)为88%，包括最佳反应为完全缓解(CR，50%)、不完全血液学恢复的完全缓解(CRi，38%)和临床完全缓解(0%)。总体缓解率(ORR)为94%，包括1例部分缓解(PR，6%)。缓解持续时间(DOR)中位数未达到。无患者达到疾病稳定(SD)或经历疾病进展(PD)，1例患者因早期死亡无法评估。
对于复发/难治性疾病患者(n=11)，复合完全缓解率为64%；这包括完全缓解率(CR)、不完全血液学恢复的完全缓解率(CRi)和临床完全缓解率(CRc)分别为9%、36%和18%。总体缓解率完全由完全缓解组成。27%的患者达到疾病稳定，9%经历疾病进展。缓解持续时间中位数为7.2个月(95% CI, 5.5-36.4%)。值得注意的是，该队列中除1名患者外，其余患者均发生疾病复发或死亡；剩余患者的中位随访时间为42.4个月。
值得注意的是，一线治疗组和复发/难治组中分别有63%和55%的患者直接进行了异基因干细胞移植(SCT)，包括一线队列中11名75岁或以上患者中的10名。
关于安全性，研究人员报告称，塔格瑞斯妥、阿扎胞苷和维奈托克三联方案的毒性特征符合预期，并与先前在急性髓系白血病(AML)患者中使用该方案的研究一致。
此外，根据历史数据，三联方案的毛细血管渗漏综合征(CLS)发生率与单药塔格瑞斯妥相当或更低。总体而言，三联方案的CLS发生率为14.8%；2级和3级CLS的发生率分别为11.1%和3.7%，无4级或5级CLS事件发生。所有CLS事件均发生在第1周期，并可通过白蛋白和利尿剂管理。
"这些BPDCN患者中有很高比例存在已知的既往或合并血液系统恶性肿瘤，"该研究的主要作者、医学博士Andrew A. Lane在数据口头报告中表示。"将阿扎胞苷和维奈托克等药物添加到塔格瑞斯妥中具有吸引力，因为它对这些疾病的活性可能比单独使用塔格瑞斯妥更高。[因此，]我们认为[这种三联方案]是BPDCN患者的一种有效新治疗选择。"
Lane博士是波士顿Dana-Farber癌症中心母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤中心的医师和主任，同时也是哈佛医学院的医学副教授。
研究原理
"我们先前在实验室中发现，AML和BPDCN中塔格瑞斯妥耐药是由DNA甲基化和二胺基酸基因沉默介导的，这些基因对白喉毒素的细胞毒性是必需的，而塔格瑞斯妥耐药可以通过阿扎胞苷治疗逆转，"Lane解释道。"我们还表明BPDCN高度依赖BCL2并对维奈托克敏感。"
Lane还指出了一项1b期研究(NCT03113643)的临床数据，该研究评估了塔格瑞斯妥联合阿扎胞苷±维奈托克在AML中的安全性。结果显示，接受三联方案的一线AML患者中，69%(n=26)达到最佳反应为完全缓解，19%达到不完全血液学恢复的完全缓解，12%达到形态学无白血病状态。这18名患者达到最佳反应的中位时间为55天。此外，联合使用塔格瑞斯妥与阿扎胞苷±维奈托克并未显示出毒性增加，与塔格瑞斯妥相关的不良事件也符合预期。
研究设计
这项2期研究纳入了18岁或以上、先前未经治疗或复发/难治性BPDCN患者，分为不同队列。患者需满足以下条件：白蛋白水平≥3.2 g/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平低于正常上限(ULN)的2.5倍，胆红素水平低于ULN的1.5倍，肌酐水平低于ULN的1.5倍；ECOG体能状态评分≤2；心脏射血分数正常。需进行筛查性腰椎穿刺。允许无症状中枢神经系统疾病的患者入组并接受鞘内(IT)化疗，且强烈建议所有患者进行鞘内预防。
符合条件的患者在28天周期内接受以下治疗：塔格瑞斯妥12 µg/kg（第4-6天），阿扎胞苷75 mg/m²（第1-7天），维奈托克400 mg（第1-21天）。维奈托克在第1周期的第1-3天进行剂量递增。值得注意的是，患者在第1周期住院直至塔格瑞斯妥给药完成，以监测毛细血管渗漏综合征(CLS)。从第2周期开始允许门诊治疗。
研究的主要终点是安全性，关键次要终点包括缓解率、估计的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。还对骨髓、皮肤和髓外空间进行了反应评估。
基线患者特征
在总体患者人群(n=27)中，中位年龄为70岁(范围，21-81岁)。大多数患者为男性(93%)、白人(93%)、非西班牙裔(78%)，ECOG体能状态评分为1(63%)。30%的患者仅表现为"皮肤"疾病。总体而言，37%的患者有既往或合并血液系统恶性肿瘤，包括慢性粒单核细胞白血病(n=4)、骨髓增生异常综合征(n=4)或骨髓增殖性肿瘤(n=3)。观察到的突变包括TET2(37%)、ASXL1(26%)、RNA剪接因子(19%)、NRAS/KRAS/FLT3(15%)和TP53(7%)。
对于复发/难治性疾病患者，既往治疗包括塔格瑞斯妥(64%)、皮维金单抗太阳尼尔(pivekimab sunirine，IMGN632；36%)、维奈托克(27%，其中2例联合低甲基化剂)和干细胞移植(36%)。
先前未经治疗的BPDCN患者接受了中位2.5个周期(范围，1-4)的治疗。在复发/难治组中，治疗周期中位数为2(范围，1-5)。
额外的安全性和有效性数据
对于先前未经治疗的BPDCN患者，中位总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和缓解持续时间(DOR)均未达到。2年PFS率和OS率分别为65%(95% CI, 40%-91%)和53%(95% CI, 30%-80%)。在复发/难治组中，中位OS为8.4个月(95% CI, 4.8-21.7)，中位PFS为6.3个月(95% CI, 2.2-11.2)。中位DOR为7.2个月(95% CI, 5.5-36.4)。
在总体患者人群中，最常见的3级或以上治疗相关不良事件(AEs)包括血小板减少症(63%)、白细胞计数减少(59%)、中性粒细胞减少症(48%)、贫血(19%)和低氧血症(11%)。其他不良事件包括ALT水平升高、AST水平升高、心房颤动、发热性中性粒细胞减少症、高血糖、低磷血症、多器官衰竭、窦性心动过速和晕厥(各占4%)。
未报告静脉闭塞性疾病病例。在总体患者人群中，30天和60天的全因死亡率分别为3.7%和7.4%。1名一线BPDCN患者在第1周期因多器官衰竭死亡，1名复发/难治性疾病患者在第1周期后因疾病进展死亡。从第1周期开始到第2周期的中位时间为33天。
利益披露： Lane博士从ProteinQure、IDRx、Cimeio、Qiagen、Jnana Therapeutics、Stemline和AbbVie获得咨询费。他还持有Stelexis BioSciences和Stemline的股票期权。
参考文献
- Lane AA, Luskin M, Keating J, et al. Tagraxofusp, azacitidine, and venetoclax (TAG-AZA-VEN) triplet therapy shows efficacy, tolerability, and transplant potential in patients with blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): results of a phase 2 trial. Blood. 2025;146(suppl 1):653. doi:10.1182/blood-2025-653
- Lane AA, Garcia JS, Raulston EG, et al. Phase 1b trial of tagraxofusp in combination with azacitidine with or without venetoclax in acute myeloid leukemia. Blood. 2024;8(3):591-602. doi:10.1182/bloodadvances.2023011721
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