奥兰多——一项具有潜在临床实践变革意义的III期试验显示，非共价Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂匹妥布替尼(Jaypirca)在慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗中的缓解率高于共价抑制剂伊布替尼(Imbruvica)。
主要分析显示，匹妥布替尼组总体缓解率(ORR)达87%，伊布替尼组为78.5%。在复发/难治(R/R)患者中，匹妥布替尼诱导的缓解率显著更高，而在初治患者中也呈现有利趋势。
无进展生存期(PFS)的初步分析表明，在意向治疗(ITT)人群中，匹妥布替尼显著降低风险比；在R/R人群中则呈现改善趋势。作为探索性终点的初治患者从匹妥布替尼获益最为显著——PFS风险降低73%。
俄亥俄州立大学综合癌症中心的珍妮弗·沃亚奇医学博士在美国血液学会(ASH)会议新闻发布会上报告称，匹妥布替尼总体耐受性良好，尤其在75岁以上患者中表现突出。
该研究结果同期发表于《临床肿瘤学杂志》。
临床应用定位
沃亚奇在回答提问时表示："这些数据，以及本次会议将报告的匹妥布替尼对比苯达莫司汀-利妥昔单抗(BR)的一线治疗试验，可能使匹妥布替尼适用于更早治疗阶段。我认为需要更长期随访和持续评估安全性，才能确定哪些患者群体最适合在一线治疗中使用匹妥布替尼。"
她补充道："鉴于其优异的安全性特征，我认为老年患者和体弱患者可能从该药物中获益。"
威斯康星大学麦迪逊分校的劳拉·迈克利斯医学博士（ASH会议新闻发布会主持人）提出疑问：匹妥布替尼更优的毒性特征是否能转化为CLL治疗成本的降低。
"例如，我接受伊布替尼治疗的许多患者最终需要使用降压药、房颤治疗药物或其他药物，"迈克利斯指出，"是否会收集这类数据——这些药物不良事件的后续治疗成本？"
沃亚奇表示，BRUIN-CLL-314研究未收集此类信息，但其他研究已考察间接成本。"这是个很好的观点，因为与药片负担等因素一样，并发症带来的经济负担可能高得多，"她承认。
加利福尼亚州杜阿尔特希望之城的泰塞尔·菲利普斯医学博士（未参与该研究）认为，至少在美国，该研究"具有参考价值但尚未改变临床实践"。
菲利普斯对《MedPage Today》表示："研究支持既定趋势，表明新一代BTK抑制剂具有更佳安全性，这可能提升患者依从性和治疗持续时间，从而改善缓解率和无进展生存期。该研究旨在解决序贯治疗的根本问题——我们尚未在大规模人群中明确：若患者在使用非共价抑制剂后进展，共价抑制剂是否仍可作为选择。"
他补充道，该结果"在仅伊布替尼可用的国家可能更具变革性"。
佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心的哈维尔·皮尼利亚医学博士、哲学博士指出，随着CLL治疗选择增多（除BTK抑制剂外），联合治疗兴趣日益提升。一项预计明年首次公布数据的二线试验，正在比较匹妥布替尼、维奈托克(Venclexta)联合利妥昔单抗与维奈托克-利妥昔单抗方案。
ASH会议上同时报告的匹妥布替尼、维奈托克联合奥妥珠单抗(Gazyva)试验更新结果显示，与其他方案相比展现出"卓越的微小残留病(MRD)清除效果"。
"我认为这传递出重要信号，"皮尼利亚表示。
鉴于其良好的副作用特征，匹妥布替尼可能被考虑用于合并多种基础疾病的老年或体弱患者，以及后续治疗非主要考量的患者。但他补充，BRUIN-CLL-314目前看来尚未改变临床实践，需更长期随访以确定其在CLL管理中的最佳定位。
关键研究结果
沃亚奇在阐述BRUIN-CLL-314试验原理时指出，伊布替尼等共价（不可逆）BTK抑制剂已"彻底改变"CLL和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的治疗格局，但"药理学局限性"可能影响其疗效。
非共价抑制剂最初设计用于克服对共价BTK抑制剂的耐药性及相关毒性，"但我们假设匹妥布替尼相比共价BTK抑制剂可能兼具疗效提升和耐受性改善"。此前研究已证实匹妥布替尼对既往接受共价BTK抑制剂治疗的患者有效。
该多中心试验纳入既往未暴露于BTK抑制剂的CLL/SLL患者（初治或R/R），随机分配至单药匹妥布替尼或伊布替尼组。数据分析包含662例患者，具有统计效力验证匹妥布替尼在ITT或R/R人群中的非劣效性。R/R患者约占研究人群三分之二。
主要分析显示，匹妥布替尼在ITT人群中满足非劣效性统计标准（P=0.0035），在R/R人群中亦然（84.0% vs 74.8%，P=0.0175）。在初治患者中，匹妥布替尼缓解率更高但差异未达非劣效性统计显著性（92.9% vs 85.8%，P=0.0886）。
中位随访20-22个月的PFS分析显示，ITT人群中匹妥布替尼显著优于伊布替尼（HR 0.569，95% CI 0.388-0.834，P=0.0034）；而中位随访16-18个月的R/R人群中差异未达显著（HR 0.729，95% CI 0.47-1.128）。初治患者的探索性PFS分析同样显示匹妥布替尼显著优势（HR 0.239，95% CI 0.0980-0.586，P=0.0007）。
治疗相关不良事件发生率（所有级别及≥3级）组间相似，但伊布替尼组需要因不良事件减量的患者比例是匹妥布替尼组的两倍以上（18.2% vs 7.9%）。特别关注的不良事件总体相近，但房颤发生率伊布替尼组显著更高（所有级别13.5% vs 2.4%，≥3级4.0% vs 0.9%），在75岁及以上患者中差异更为突出。
BRUIN-CLL-314试验由礼来公司资助。
沃亚奇披露与MorphoSys、艾伯维、百济神州、Schrodinger、默克、阿斯利康、强生、基因泰克、Pharmacyclics、Loxo Lilly和Newave存在合作关系。
迈克利斯披露与UpToDate、Research-to-Practice、Incyte、Kura和默克存在合作关系。
菲利普斯报告无相关财务关系。
皮尼利亚披露与礼来、百济神州、艾伯维、阿斯利康、诺华、Adaptive Biotechnologies、百时美施贵宝、Secura Bio和Genmab存在合作关系。
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