摘要： 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过改造患者自身免疫细胞来消灭恶性靶点，已彻底革新了血液癌症的治疗方式，但在实体脑肿瘤中复制这一成功却屡遭失败，原因在于大脑的免疫抑制微环境。
最新研究表明，胶质母细胞瘤不仅是一群癌细胞的集合，而是一个深度连接的"肿瘤-免疫生态系统"。研究团队设计了一种新型CAR-T细胞系，能够同时靶向癌细胞和保护它们的被"劫持"免疫细胞，成功消除了所有可检测到的肿瘤，并在复杂的临床前模型中实现了长期无病生存。
关键事实
- 巨噬细胞被劫持： 胶质母细胞瘤肿瘤中充斥着大量巨噬细胞——这些本应保护身体的免疫细胞。癌症积极劫持并重新编程这些巨噬细胞，将它们转变为细胞屏障，主动抑制免疫攻击并促进肿瘤生长。
- GPNMB生物标志物催化剂： 研究人员发现了一个独特的分子弱点：一种名为GPNMB的特定蛋白在胶质母细胞瘤癌细胞和肿瘤支持性被劫持巨噬细胞上均高度表达。
- 双管齐下的打击： 通过设计CAR-T细胞特异性识别并结合GPNMB，团队创建了一种双重作用的治疗力量。这些改造后的T细胞不仅能猎杀癌细胞，同时还能瓦解维持肿瘤存活的周围免疫支持系统。
- 临床前根除： 在直接从人类患者肿瘤生长的高度侵袭性模型中应用这种双靶向CAR-T设计后，所有可检测的恶性肿瘤都被完全根除，实现了长期无病生存。
- 生态系统级靶向： 这一策略代表了实体瘤设计的根本转变。不再将肿瘤视为孤立癌细胞的简单集合，而是将其视为相互连接的生态系统，同时摧毁"种子"（癌症）和"土壤"（支持性微环境）。
消息来源： 伦敦国王学院
由伦敦国王学院和加拿大麦克马斯特大学的研究人员领导的一项研究揭示了CAR-T细胞疗法（一种改造患者自身免疫细胞以识别和攻击癌症的治疗方法）如何可能用于治疗胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤是最具侵袭性和最难治疗的癌症之一，生存率令人沮丧地低下。
在包括从人类患者肿瘤生长的多种胶质母细胞瘤临床前模型中，该疗法消除了可检测的肿瘤，并带来了长期无病生存。
摧毁恶性胶质母细胞瘤细胞及其保护性巨噬细胞生态系统可在患者来源模型中实现完全肿瘤清除。
仅有5%的此类脑癌患者能在诊断后存活超过五年。诊断后的平均生存时间仅为12-18个月。
胶质母细胞瘤之所以极难治疗，原因众多。它在大脑中极具侵略性地扩散，形成深入脑组织的丝状结构，而非可通过手术切除的清晰肿块。即使在手术后，微观的癌细胞残留仍可能存在。癌症还由多种不同类型的细胞组成，使得化疗和放疗难以靶向。
CAR-T疗法已改变了某些血液癌症的治疗结果，但尚未为胶质母细胞瘤带来同样的突破。科学家们正基于其与免疫系统的已知联系，研究如何将该治疗应用于胶质母细胞瘤。
该研究的主要作者、伦敦国王学院和麦克马斯特大学神经肿瘤学和神经外科教授希拉·辛格表示："胶质母细胞瘤不仅由癌细胞组成。肿瘤的很大部分由称为巨噬细胞的免疫细胞构成。这些细胞通常帮助防御身体免受感染，但胶质母细胞瘤能够招募并重新编程它们，以帮助肿瘤生长、抑制免疫攻击并抵抗治疗。"
研究人员在胶质母细胞瘤细胞和肿瘤支持性巨噬细胞上都发现了GPNMB蛋白。这为团队提供了一个难得的机会，设计一种同时靶向肿瘤及其维持环境的疗法。通过设计CAR-T细胞识别GPNMB，团队开发了一种旨在同时从两个方面攻击胶质母细胞瘤的策略。
辛格教授补充道："我们不应将胶质母细胞瘤仅视为癌细胞的集合，而应将其视为一个相互连接的肿瘤-免疫生态系统。我们的方法同时靶向肿瘤及其赖以繁荣的环境。通过超越单纯的癌细胞，我们也在靶向帮助肿瘤抵御治疗的免疫细胞。"
共同主要作者、麦克马斯特大学医学博士/博士候选人尚·格鲁瓦尔补充道："CAR-T疗法在某些血液癌症中已显效，但将这一成功转化为脑肿瘤治疗一直很困难，"他表示，"大多数方法仅专注于杀死癌细胞。我们的研究表明，我们可能还需要瓦解帮助胶质母细胞瘤生存的免疫支持系统。"
研究人员强调，在该治疗能够进入临床试验之前，还需要开展更多工作。然而，该研究通过同时靶向肿瘤及其免疫防御，为肿瘤学中最致命的癌症之一引入了一种新的治疗范式。
希拉·辛格教授在伦敦国王学院和麦克马斯特大学的联合职位正在汇集脑癌研究前沿的科学家。在伦敦国王学院，辛格教授是综合癌症中心的负责人，该中心设在一个专门的创新中心内。
伦敦国王学院的跨学科科学家在该创新中心内工作，将尖端癌症研究和临床试验直接融入患者护理。上个月，国王陛下会见了辛格教授以及该中心的其他癌症研究人员，该中心位于盖伊和圣托马斯NHS基金会信托。
辛格教授补充道："只有通过与全球科学家和临床医生的合作，我们才能应对这种毁灭性疾病。作为神经外科医生，我亲眼目睹了胶质母细胞瘤对患者及其家属的影响，我致力于开发新疗法，以改善脑癌患者的生活。"
关键问题解答：
问：为什么CAR-T疗法对血液癌症如此有效，但在治疗胶质母细胞瘤时却屡屡失败？
答： 血液癌症以游离细胞形式存在于血液中，使工程化的CAR-T细胞容易找到并攻击它们。胶质母细胞瘤则完全不同。它表现得像大脑内部一个高度防护的堡垒。它不形成整齐的实体肿块；相反，它将微观丝线深入健康脑组织。更糟糕的是，它被一群被劫持的免疫细胞（称为巨噬细胞）所包围。这些巨噬细胞通常保护身体，但胶质母细胞瘤已经将它们洗脑，构建了一个生物屏障，主动关闭、中和并杀死任何试图进入肿瘤的治疗性T细胞。
问：GPNMB蛋白如何使这种新疗法能够同时从两个方面攻击癌症？
答： 此前，科学家设计的CAR-T细胞只寻找仅存在于癌细胞上的标记物，这让被劫持巨噬细胞构成的保护屏障完好无损。希拉·辛格教授的团队发现，一种名为GPNMB的特定蛋白是敌对战斗人员（胶质母细胞瘤细胞）和它们的腐败保护者（被劫持巨噬细胞）都佩戴的共同徽章。通过设计CAR-T细胞锁定GPNMB，他们创造了一种智能武器，能够同时消灭癌细胞并完全瓦解维持它们存活的免疫支持网络。
问：在医院向脑癌患者提供这种治疗之前，下一步是什么？
答： 尽管在患者来源模型中实现完全肿瘤根除和长期生存是一项重大胜利，但研究人员强调，前面仍有重要的实验室工作。团队必须仔细验证靶向GPNMB细胞的安全性，确保它们不会意外损伤健康脑组织。一旦建立了这些严格的安全指标，该平台就可以通过伦敦国王学院创新中心等专业加速网络过渡到一期人体临床试验，将这一临床前突破转化为实际可获取的治疗。
编辑说明：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 工作人员添加了额外背景信息。
关于此项脑癌研究新闻
作者： Annie Slinn
消息来源： 伦敦国王学院
联系方式： Annie Slinn – 伦敦国王学院
图片： 图片由神经科学新闻提供
原始研究： 开放获取。
"Navigating the transcytosis highway: engineering protein coronas for enhanced drug delivery across the blood–brain barrier" 由 Neil Savage, Shan Grewal, Muhammad Vaseem Shaikh, Franz J. Zemp, Dillon Mckenna, Nicholas Mikolajewicz, Hinda Najem, Joanna Pyczek, Jiuran Wei, Mohamed A. B. Taleb, Lucas C. Asselstine, Alisha Anand, Shawn C. Chafe, Kui Zhai, William T. Maich, Chirayu R. Chokshi, Hardikkumar Patel, Tiegan E. Korman, Minomi Subapanditha, Zoya Tabunshchyk, Nazanin Tatari, Petar Miletic, David Chen, Sebastian Pacheco, Abdelsimar T. Omar, Bill Wang, Hong Han, Jennifer A. Chan, Kevin R. Brown, Chitra Venugopal, Thomas Kislinger, Amy B. Heimberger, Jason Moffat, Douglas J. Mahoney & Sheila K. Singh. Nature
DOI: 10.1038/s41586-026-10641-1
摘要
胶质母细胞瘤是一种致命的脑肿瘤，目前的多模式治疗很少能预防复发。治疗失败的原因是肿瘤内细胞异质性广泛，且微环境主要由支持肿瘤生长和免疫抑制的肿瘤相关巨噬细胞主导。
尽管CAR-T细胞疗法正在为胶质母细胞瘤开发，但持续反应受到抗原表达不均匀、抗原丢失以及肿瘤靶向设计未直接应对的微环境障碍的阻碍。
这些局限性促使人们开发新策略，将疾病视为耦合的肿瘤-免疫系统，而非单一的恶性区室。我们使用多组学靶点发现平台，确定GPNMB是胶质母细胞瘤中的双区室抗原。抗GPNMB CAR-T细胞表现出强大的抗肿瘤活性，在原位患者来源异种移植和同基因胶质瘤模型中通过同时耗竭GPNMB⁺肿瘤和免疫抑制髓系群体，实现了长期疾病控制。
通过同时瓦解肿瘤控制和微环境重编程，这些发现为异质性、富含髓系的实体癌症中的抗原选择和靶向提供了一种新策略。
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