摘要
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆形式，预计未来25年全球发病率将增加三倍。最常见的形式，晚发型阿尔茨海默病（LOAD），在具有遗传易感性并暴露于环境风险因素的个体中发展。AD的特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚、神经纤维缠结（NFTs）、神经炎症和线粒体功能障碍，导致氧化应激、葡萄糖代谢受损和认知能力下降。这些代谢紊乱导致早期脑部葡萄糖低代谢和其他代谢紊乱，包括脂质和支链氨基酸谱的改变。最近的证据表明，尽管肠道微生物群的改变因人而异，但它们是通过炎症和代谢途径影响AD进展的一致且有影响力的因素。这篇叙述性综述探讨了针对肠-脑轴的治疗干预措施，包括粪便微生物群移植（FMT）、益生菌和抗生素治疗，以及饮食策略如生酮饮食和地中海饮食，以及营养化合物如ω-3脂肪酸。目的是评估临床前和临床研究中的最新发现，以确定用于AD预防和管理的多靶点、基于微生物群的方法。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆形式，晚发型阿尔茨海默病（LOAD）代表了主要的亚型。LOAD通常影响65岁以上的人群，是遗传易感性与环境风险因素暴露共同作用的结果。AD主要影响海马体和大脑皮层，导致这些脑区的进行性萎缩。临床上，这表现为记忆和认知功能的逐渐下降。在早期阶段，患者在保留新获取的信息方面遇到困难，而在晚期阶段，甚至那些涉及亲密家庭成员（如配偶和子女）的深刻记忆也可能丢失。
除了记忆障碍外，神经元连接的退化还损害了将过去的经验和知识与当前情况整合的能力。这种断开通常导致不适当的行为，由于短期记忆缺陷而无法纠正。值得注意的是，由于运动功能下降的速度要慢得多，AD患者需要长期护理，给家庭和医疗系统带来巨大的社会经济负担。随着许多发达国家预期寿命的持续上升，AD的全球发病率预计在未来25年内将增加三倍。同时，出生率下降构成了重大挑战，可能会限制护理人员的可用性。这些人口结构变化突显了开发有效的AD预防和治疗方法的迫切需求。
尽管有许多正在进行的临床试验，但目前没有获批的药物能有效阻止记忆和认知的进行性下降。疾病的复杂性和多因素性，由独特的遗传和环境因素组合驱动，表明病理生理机制因人而异。因此，同时针对多个途径的方法越来越受到关注。
一个新兴的关注领域是肠道微生物群，它在AD患者中始终被发现发生了改变。肠道微生物组是炎症和代谢的有力调节剂，这两个过程在AD发病机制中起着核心作用。这些发现表明，针对胃肠道系统的干预可能为AD预防和治疗提供一种新颖而有前景的途径。
这篇综述旨在探讨可能影响AD相关病理的胃肠道干预措施。我们讨论了通过粪便微生物群移植（FMT）、益生菌给药和抗生素治疗来调节肠道微生物群的最新证据，这些研究在动物模型和人类研究中进行。此外，我们还研究了不仅调节肠道微生物群组成，还输送纠正脑部和周围代谢功能障碍的代谢物的营养干预措施。特别感兴趣的是脑部葡萄糖低代谢，这是AD的早期特征，这引发了人们对提供替代能量来源的饮食策略的兴趣，如生酮饮食和酮补充。此外，研究表明某些分子（如ω-3脂肪酸）与AD发病风险呈负相关，表明它们具有预防潜力。
本综述综合了这些干预措施的最新发现，这些发现具有潜在的现实世界日常策略，可用于预防或减轻AD的进展。
结论、局限性和展望
AD的复杂性和多面性，由每个人独特的遗传和环境因素组合驱动，表明"一刀切"的治疗方法不太可能成功。因此，有效的治疗策略应旨在同时解决与该疾病相关的各种相互关联的功能障碍。
尽管组成各不相同，肠道微生物群失衡是AD发展的一个恒定特征，可能通过炎症和代谢途径促进疾病进展。所审查的证据突显了胃肠道干预作为预防和治疗策略的潜力。特别是，早期饮食干预，如坚持生酮饮食或地中海饮食，以及ω-3脂肪酸的补充，可能成为有AD发展风险的个体的简单日常方法。
鉴于肠道微生物群作为神经活性代谢物（如短链脂肪酸）的来源，建议定期食用发酵食品或益生菌补充剂作为支持认知功能的策略。然而，目前针对AD患者的临床研究提供的证据不足以确认明确的认知益处。更侵入性的方法，包括FMT和抗生素治疗，也在被探索作为可能改变疾病进展的策略。然而，这些干预措施仍需进一步研究以确定最佳方案、时机和患者选择标准。
尽管有前景的发现，目前将肠道微生物群调节与AD联系起来的证据仍受到几个因素的限制。许多可用的研究依赖于小型临床试验、试点干预甚至病例研究，这降低了结论的统计功效和可推广性。此外，研究结果往往不一致，一些报告认知改善，而另一些则显示没有可测量的益处。研究设计、治疗持续时间、使用的微生物菌株或物种以及患者异质性的差异进一步使结果的解释复杂化。例如，虽然益生菌通常安全且易于获取，但其效果似乎是菌株特异性和时间有限的。基于抗生素的策略虽然能够诱导微生物群的显著变化，但存在不良全身效应的风险，并且缺乏标准化方案。另一方面，粪便微生物群移植（FMT）在临床前模型中显示出调节淀粉样蛋白负担和神经炎症的潜力，但其转化为临床实践仍受到缺乏大型、良好控制的试验和未解决的安全考虑的阻碍。总体而言，这些限制突显了需要更严格、大规模和纵向研究，以澄清微生物群靶向干预在AD中的真正治疗潜力。
总之，肠-脑轴为AD研究提供了一个有前景且尚未充分探索的前沿领域。进一步的研究应着重于完善微生物群靶向疗法，确定用于患者分层的生物标志物，并将饮食、微生物和代谢干预整合到全面的个性化策略中，用于AD的预防和管理。
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