心血管疾病是全球范围内的头号致死原因，其主要病因是动脉粥样硬化——一种由于炎症和脂肪沉积导致动脉硬化和狭窄的慢性疾病。尽管目前临床已经针对胆固醇、高血压和吸烟等致病因素进行干预，但在早期阶段检测动脉粥样硬化仍具有挑战性。
由西班牙国家心血管研究中心（Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, CNIC）研究人员领导的一项在小鼠和人类中开展的研究，现已识别出一种由肠道微生物产生的代谢物——咪唑丙酸（imidazole propionate, ImP），该物质在动脉粥样硬化早期阶段进入血液。
“这种代谢物是由肠道细菌特异性产生的，”CNIC研究员Annalaura Mastrangelo博士解释道，她是该研究的两位第一作者之一。研究团队发现，在易发生动脉粥样硬化的老鼠模型中，当动物被喂以高胆固醇饮食时，ImP与动脉粥样硬化高度相关。此外，他们在两个独立的人类队列中也发现ImP与动脉粥样硬化程度相关，其中包括一些无症状的志愿者，他们有的患有亚临床动脉粥样硬化，有的则没有。“我们的研究表明，在看似健康的人群中，血液中ImP的存在与活动性动脉粥样硬化的发生有关，”Mastrangelo继续说道。
研究团队表示，他们在人类队列中的发现“揭示了ImP与动脉粥样硬化，特别是活动性动脉粥样硬化之间的强烈关联，表明它可能作为早期活动性动脉粥样硬化的指标，尤其在其他共病因素尚未干扰之前。”
在发表于《自然》（Nature）的论文中（标题为“咪唑丙酸是动脉粥样硬化的驱动因子和治疗靶点”），研究人员指出，此前的研究主要集中在ImP和其他依赖微生物群的代谢物与心血管疾病晚期或死亡率之间的关联上。“具体来说，ImP已被发现与2型糖尿病、HIV患者的代谢性心脏病、冠状动脉疾病和心力衰竭相关。”
Mastrangelo强调，这一新发现具有重要的临床意义。“检测这一血液标志物具有显著优势，因为目前的诊断工具依赖于复杂的影像学技术，这些方法昂贵且未被公共医疗系统广泛覆盖。ImP的血液水平提供了一种诊断标志物，可以帮助识别看似健康但已有活动性动脉粥样硬化的人，从而实现早期治疗。”
通过研究，团队还发现，即使在正常饮食的小鼠中，只要给予ImP，就足以诱发动脉粥样硬化，而不会改变脂质谱。这种效应与系统性和局部先天性及适应性免疫激活和炎症有关。他们在小鼠模型中指出，“补充ImP在不改变循环胆固醇或葡萄糖浓度的情况下，增加了主动脉和主动脉根部的动脉粥样硬化发展。”
进一步分析显示，接受ImP处理8周的小鼠主动脉中成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞的数量相对增加。研究人员指出，这些动物数据“表明ImP是一种新的动脉粥样硬化病因因子，在不改变胆固醇水平的情况下激活免疫反应。”
另一位共同第一作者Iñaki Robles-Vera博士进一步解释道：“我们不仅观察到动脉粥样硬化患者体内ImP水平升高，还证明了ImP本身就是该疾病的致病因素。”在动脉粥样硬化的动物模型中，Robles-Vera指出，ImP的给药导致了动脉斑块的形成。这是通过激活咪唑啉受体1型（I1R）实现的，该受体会增加全身炎症并促进动脉粥样硬化的发展。“我们发现，ImP通过髓系细胞中的咪唑啉-1受体（I1R，也称为nischarin）引发动脉粥样硬化，”研究团队表示。
通过此次新研究，科学家们发现阻断I1R受体可以防止ImP诱导的动脉粥样硬化，并在高胆固醇饮食的小鼠模型中减缓疾病进展。CNIC免疫生物学实验室负责人、该研究通讯作者David Sancho博士表示，这一发现意义重大，因为它可能为全新的治疗方式开辟道路。
“这表明未来的治疗可能结合I1R阻断剂和降胆固醇药物，产生协同效应以预防动脉粥样硬化的发生，”Sancho解释道。“这些发现为动脉粥样硬化的早期检测和个性化治疗开辟了新可能性，”他继续说道。“除了专注于胆固醇和其他传统风险因素外，我们很快可能能够通过血液检测ImP作为早期预警信号。在CNIC，我们也在开发能够阻断ImP有害影响的药物。”
研究人员在论文中指出，虽然目前已有降脂疗法用于预防动脉粥样硬化进展，但即使在接受适当降脂治疗的患者中，心血管事件的发生率仍然很高。“我们提出，髓系细胞中的ImP–I1R轴是一个独立的动脉粥样硬化治疗靶点，可能与现有疗法协同作用。”
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