今年四月，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布了一项新路线图，旨在用更符合人类特征的方法取代新药开发中的动物实验。目标是提高药物安全性，加快评估过程，缩短药物开发时间，降低成本并保护动物生命。FDA的目标是在三到五年内使动物实验成为例外而非常态。这是否可行？
自1930年代以来，FDA要求新药进行动物实验，这源于当时超过125名美国成人和儿童在服用含有被认为只是甜味剂的防冻剂成分二乙二醇的抗生素酏剂后死亡的事件。动物实验仍然是FDA进行药物评估的主要手段，毫无疑问它帮助防止了其他潜在危险化学品进入患者体内。然而另一方面，超过90%的情况下，动物试验结果无法预测未来人体反应。许多可能在人体内安全有效的药物也因为早期动物研究中显示有毒而从未获得批准。阿司匹林就是一个很好的例子；我们都很幸运，因为它是在1900年之前上市的。
在过去的二十年里，动物实验的科学和伦理限制逐渐受到越来越多的关注。终于在2022年12月，国会通过了《FDA现代化法案2.0》，授权该机构在考虑药物安全性和有效性时使用先进的人类细胞培养实验和计算机模型产生的数据作为动物实验的替代方案。但自那时以来，国会几乎没有看到FDA在这条道路上采取实际行动的证据。因此，国会正在考虑通过《FDA现代化法案3.0》，迫使该机构采取更积极的步骤逐步淘汰动物研究。这正是新政府今年四月自主选择采取的行动。
人工智能可以帮助替代动物模型...但不是马上
虽然FDA加速淘汰动物实验的新时间表具有雄心壮志，但他们相信基于人工智能（AI）的计算模型和新的先进人类细胞培养模型（即类器官和器官芯片技术）的最新进展现在使这一目标成为可能。尽管人工智能未来可能通过分析大量数据来筛选出对人类安全有效的候选药物，但该领域仍处于初期阶段。更重要的是，人工智能模型的好坏取决于它们摄入的数据，仅基于网络和过去出版物的现有数据进行的预测本质上只是计算机相关性或"关联定罪"。当人工智能预测可以通过与人类相关的实验检测进行测试，并将数据反馈到模型中以通过迭代完善和优化预测时，这种方法的真正力量将得到检验。目前，使用人工智能模型开发的药物仍需要通过动物实验验证，现在可能还需要通过人类类器官或器官芯片模型进行验证。
人类类器官和器官芯片作为动物实验的替代方案
FDA提议探索人类类器官和器官芯片技术以及人工智能的结合是适时且明智的，因为这些不同的方法可以协同作用，产生高度可预测人类药物反应的结果。类器官是从人类患者中分离出的小球状干细胞，在果冻状基质中生长并浸浴在营养培养基中时，可以重新形成特化的组织结构和功能，如手指状的肠绒毛。由于这些类器官培养物表达的是人类细胞而非大鼠或狗细胞的分子机制，因此它们作为机制研究和测试设计用于人体的药物的测试平台更加相关。但这些类器官中生长的人类细胞在自然状态下会紧邻含有血管的结缔组织、接触免疫细胞，并经历与血液流动、呼吸运动和身体活动相关的物理力量，其行为会有所不同，就像在我们体内活体器官中的情况一样。
研究人员使用器官芯片来密切模仿组织环境。他们可以测试疾病对治疗的反应以加深了解并开发疗法。
器官芯片为包括从类器官中分离的细胞在内的所有类型人类细胞提供了更加复杂且类似体内环境的培养环境。这些芯片是大小如USB拇指驱动器的光学透明设备，由柔性橡胶状材料制成，包含由多种组织的活体人类细胞排列的微型空心通道。不同类型的组织细胞被定位以重建器官级结构，动态灌注类似血液的培养基，并有节奏地变形，例如模仿肺部的呼吸或肠道的蠕动。由于这些芯片经历流体流动，药物可以通过其血管通道灌注，就像在我们体内一样，药物水平可以随时间变化，以复制我们一次服用药物与一天三次服用药物时经历的变化。肺细胞可以在空气中培养，肠道细胞可以与活的人类肠道微生物群一起生长，皮肤细胞可以像我们移动身体时那样被拉伸和放松。从两个通道收集的流体样本也可以使用最先进的分析工具进行探测，以识别与炎症相关的分子或发现可能在血液、粪便、尿液或阴道液中发现的新疾病生物标志物，具体取决于芯片中居住的细胞和组织类型。由慢性疾病患者（如炎症性肠病或慢性阻塞性肺病（COPD））以及儿童罕见遗传病患者的细胞排列的器官芯片，能够忠实地模仿这些疾病患者经历的症状。感染了不同流感病毒株的肺芯片可以重现病毒复制、肺损伤和炎症反应，并能检测到毒力差异，这些在人类患者中都能观察到。由COPD患者细胞排列的芯片，当他们感染病毒时病情会加重，同样在芯片中表现出更高程度的病毒复制和炎症。最重要的是，当使用临床相关剂量、频率和给药途径（通过血管通道静脉注射，或通过肠芯片绒毛排列的通道口服）将药物施用于这些人类器官芯片时，剂量敏感性、安全性和有效性反应通常与在人类患者中观察到的结果非常相似。
通过创建类器官或用这些患者的细胞排列器官芯片，来模拟男性与女性、老年人与儿童、不同种族群体和不同遗传亚群的人类疾病状态，这是一个游戏规则改变者。这是因为FDA目前要求的药物安全评估前临床动物实验通常是在健康的鼠、狗或非人灵长类动物中进行的。事实上，FDA路线图中引用的一项近期研究涉及用27种不同药物处理人类肝芯片，这些药物在过去的动物和人类安全研究中的效果已知。发现器官芯片比过去的动物实验更能准确预测药物引起的肝损伤。这项研究还进行了经济分析，估计仅用这种动物测试替代方法每年可为制药行业（以及可能的患者）节省约20至30亿美元，通过防止晚期临床试验失败。Moderna的一位科学家最近还报告称，他们正在使用相同的肝芯片模型来确定RNA治疗的脂质纳米颗粒递送系统的安全性，而不是使用非人灵长类动物。由于非人灵长类动物极其昂贵，他们能够以不到十分之一的成本和四分之一的时间进行这些器官芯片安全研究。
FDA后续行动决定动物实验的未来
类器官和器官芯片开始被整合到药物开发流程中，以减少动物使用并提高成功率。它们是否会在三到五年内完全取代动物实验？这不太可能，因为每种新型人类培养模型都需要在特定的使用背景下（药物引起的肝损伤或单克隆抗体引起的炎症反应）验证其预测人类反应的能力。然而，随着FDA这一新举措的实施，如果制药公司提供的数据包含这些与人类相关的实验模型，FDA将加快对其新药申请的审查，我们很可能会看到动物使用的显著减少，并且这种减少会随着时间推移而加速。这将挽救动物的生命，并能更快、以更低的成本开发出更安全有效的药物。甚至美国国立卫生研究院也认识到需要转向这些更符合人类特征的替代模型，正如他们刚刚宣布的那样，他们将不再资助仅依赖动物实验的赠款提案。现在我们只需要看到FDA真正落实这一计划。
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