摘要
目标
糖尿病是全球死亡的主要原因，主要是由于心血管疾病（CVD）。动脉僵硬是一种CVD预测因子，并与糖尿病患者的死亡率增加有关。在糖尿病中，甲基乙二醛（MGO）的形成和积累，一种高度反应性的糖酵解副产物和晚期糖基化终产物（AGEs）的主要前体，已被证实与CVD相关。在这项研究中，我们调查了内源性MGO在过表达MGO解毒酶Glyoxalase-1（GLO1）的1型糖尿病（T1D）小鼠模型中对动脉硬化的作用。
方法和结果
通过5天的链脲佐菌素（STZ）注射诱导C57BL/6J小鼠糖尿病。使用17周龄的对照组、糖尿病组和GLO1过表达的糖尿病小鼠。糖尿病和GLO1/糖尿病的空腹血糖高于对照组。采用超高效液相色谱串联质谱法测定血浆、尿液和主动脉中的MGO、AGEs和交联物。糖尿病小鼠的血浆和尿液中MGO增加，而GLO1降低了尿液中的MGO。糖尿病主动脉中的AGE交联戊糖素增加，并被GLO1缓解。尾套血压和颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）测量在安乐死前进行，且各组之间没有差异。离体测量胸降主动脉的被动双轴动脉壁生物力学，结果显示糖尿病组离体PWV升高，GLO1过表达减弱了这一现象。糖尿病中的材料粘弹性降低，而GLO1过表达使其恢复正常。二次谐波成像显示糖尿病胶原纤维呈主要轴向取向，而GLO1/糖尿病导致均匀取向。当比较GLO1/糖尿病和糖尿病组时，整体RNA测序揭示了137个差异表达基因，这些基因影响细胞外基质组织、细胞-细胞和细胞-基质通信及相互作用通路。
结论
在T1D动物模型中，GLO1过表达通过修改胶原超结构和粘弹性特性，在基础材料层面减轻了动脉硬化。靶向MGO可能提供一种预防T1D动脉硬化的新型方法。
图形摘要
引言
糖尿病，作为世界范围内的主要死亡原因之一，显著增加了心血管疾病（CVD）相关的死亡率。T1D与主动脉的结构性和功能性改变相关，随着年龄增长和疾病进展，这种变化会加剧。动脉僵硬是心血管疾病相关死亡率和发病率的独立预测因子和先兆。它会导致中心收缩压上升和中心舒张压下降，从而增加左心室心脏后负荷，减少冠状动脉舒张期血流。动脉僵硬的基础机制取决于动脉弹力蛋白和胶原蛋白含量，这些由血管平滑肌细胞（VSMCs）激活的细胞和分子途径调控。
T1D与动脉僵硬增加相关，但引起这种僵硬的机制尚不清楚。一个假设是，高血糖相关的晚期糖基化终产物（AGEs）直接参与了T1D中的动脉僵硬。AGEs是一类非酶促蛋白质修饰家族，在T1D中有所增加。最近研究表明，血浆AGEs与PWV正相关，并将循环AGEs确立为CVD的独立预测因子。AGEs可能通过诸如胶原纤维交联、细胞外基质（ECM）重塑、VSMC表型转换以及氧化和炎症级联反应的激活等过程导致动脉僵硬，最终导致内皮功能障碍。这些过程可能由晚期糖基化终产物受体（RAGE）介导的细胞激活或如戊糖苷这样的AGE交联直接引发。
目前显然，甲基乙二醛（MGO）是AGE形成的最重要前体。MGO是一种高度反应性二羰基化合物，作为糖酵解的副产物产生，但也从日常饮食中提取。在T1D中，由于葡萄糖代谢增加，内源性MGO生产增加，同时通过甘油醛酶系统自然解毒至d-乳酸的过程受损，其中酶Glyoxalase-1（GLO1）控制限速步骤。MGO主要与蛋白质精氨酸残基反应，生成主要的MGO衍生AGEs——甲基乙二醛衍生的羟咪唑酮1（MG-H1）。MGO也可以不可逆地与赖氨酸残基反应，形成Nε-(1-羧乙基)赖氨酸（CEL）。MGO对蛋白质的修饰导致功能丧失以及ECM和细胞蛋白质的交联和细胞功能障碍。此外，高血压大鼠表现出主动脉、肾脏和血浆中压力相关的MGO增加。因此，MGO可能通过动脉结构和功能的直接
