当前约26亿人存在超重或肥胖，预计到2035年这一数字将超过40亿。随着肠道微生物组成为宿主代谢和能量稳态的核心调节因子，其详细特征对于开发创新治疗策略至关重要。本文从肠道微生物组视角审视肥胖问题，系统综述其组成改变、微生物组驱动机制、饮食影响、益生元效应、微生物组疗法及其他治疗方法。肥胖患者的肠道菌群呈现微生物多样性降低、主要菌门丰度变化不一致等特征，这些共同导致代谢失调。肠道微生物组通过多种机制影响肥胖，包括短链脂肪酸调节能量平衡和胰岛素敏感性、诱导慢性炎症、调节代谢基因表达、改变胆汁酸信号传导以及通过抑制空腹诱导脂肪因子促进脂肪储存。饮食模式对肠道微生物组的组成和功能具有深远影响，植物性饮食能对肥胖及其并发症发挥保护作用。微生物组疗法（包括益生菌、合生菌和粪便微生物群移植）在调节肥胖相关代谢和炎症通路方面展现出潜力。随着对人类肠道微生物组科学理解的深入，将微生物组疗法整合入临床实践变得越来越可行，特别是在需要创新个性化干预的肥胖治疗领域。
1. 引言
肥胖源于脂肪组织的慢性积累，主要由于热量摄入与能量消耗的持续失衡。目前全球约26亿人（占总人口40%）存在超重或肥胖，预计到2035年将超过40亿。肥胖率的持续上升反映了高脂饮食、久坐生活、神经激素失调、遗传易感性以及环境和行为因素等多重相互关联因素的共同作用。肥胖患者易患多种相关疾病，包括代谢相关脂肪性肝病、代谢综合征（如血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、空腹血糖升高）、2型糖尿病、肝病、心血管疾病和某些癌症。此外，肥胖还与生活满意度下降、焦虑和抑郁等不良心理健康状况相关，已成为当代人群发病率和死亡率增加的主要诱因。
传统认为肥胖与热量摄入和体力活动相关，但越来越多证据表明肠道微生物组（GM）作为居住在胃肠道中的多样化动态微生物群落，对宿主代谢具有重要影响。新兴证据显示，GM通过生物活性代谢物影响胰岛素敏感性、脂质生成、神经激素信号和全身炎症等关键过程。然而，尽管研究将GM与肥胖相关联，关于微生物机制、饮食干预和GM靶向疗法的整合性综合分析仍存在空白。经典肥胖管理方法包括药物治疗、代谢手术和生活方式干预，但这些方法均存在局限性。例如，大多数抗肥胖药物在青少年和孕期禁用，代谢手术存在显著风险，而基于饮食调整、增加运动和行为改变的循证生活方式干预虽能促进体重管理，但长期体重维持仍是主要挑战。
2. 肥胖患者的肠道微生物组组成
人类GM的组成和功能在肥胖发展和管理中起关键作用。多项研究表明，肥胖者与瘦削者的GM组成存在差异，且不同地理区域间差异显著。文献回顾显示，与健康体重者相比，肥胖者的GM呈现微生物丰富度和多样性下降，这些变化与脂肪量增加、血脂异常、轻度慢性炎症加剧和葡萄糖代谢受损相关，凸显了GM改变在肥胖病理生理中的重要意义。
在GM组成方面，肥胖者粪便微生物中厚壁菌门/拟杆菌门（B/B）比值常升高，但该微生物特征并不一致，可能受禁食状态、饮食模式、抗生素使用、年龄、地理位置、运动习惯、遗传背景等混杂因素影响。某些研究甚至发现无饮食限制的超重和肥胖者B/B比值下降，说明BMI相关的GM差异可能不具普遍性。例如，韩国青少年研究发现正常体重者拟杆菌属/拟杆菌科丰度更高，而肥胖者普雷沃氏菌属/普雷沃氏菌科丰度升高，但厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门的相对丰度及B/B比值无显著差异。尽管普遍认为厚壁菌门增加，其他研究指出肥胖风险更可能与放线菌门双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）或疣微菌门Akkermansia muciniphila减少相关。
3. 肠道微生物组在肥胖中的诱导机制
已有多种机制被提出解释GM与肥胖发病的关联。首要机制是微生物发酵非消化性碳水化合物产生代谢副产物，主要是乙酸、丁酸和丙酸等短链脂肪酸（SCFAs）。SCFAs通过作为G蛋白偶联受体（GPR）配体发挥作用：乙酸结合GPR43，丁酸结合GPR41，丙酸同时结合两者。在菌群失调和肥胖状态下，这些受体表达可能下调，导致肝脏脂肪生成和能量稳态紊乱。另一方面，SCFAs也能促进脂肪氧化和能量消耗，抑制脂肪分解，支持棕色脂肪组织热生成和白色脂肪组织褐变，增强胰岛素敏感性，并通过上调过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）调控脂肪生成。
人类试点研究显示，口服丁酸盐补充剂能改善瘦人葡萄糖代谢，但对代谢综合征患者效果有限，可能因胰岛素抵抗个体SCFA处理异常所致。Li等报道丁酸盐可通过肠-脑神经轴抑制食欲并激活棕色脂肪。其他研究发现SCFA水平与改善胰岛素敏感性相关，并调节脂肪组织发展、肝脏和骨骼肌脂质储存及底物代谢。未被肠道上皮细胞吸收或代谢的SCFAs经门静脉运输到肝脏作为葡萄糖生成、脂肪生成和胆固醇生成的底物。此外，SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性影响表观遗传修饰，调节脂质代谢基因表达。
Iqbal等指出SCFAs在肥胖中具有双重作用：一方面促进GLP-1和PYY分泌抑制食欲；激活AMPK通路增强脂肪酸氧化，减少脂肪积累。另一方面，在菌群失调状态下，SCFAs下调肠上皮细胞空腹诱导脂肪因子（FIAF）表达，增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性促进脂肪细胞脂质储存。过度SCFA（尤其是乙酸）生成可被肝脏用于脂肪酸合成，导致脂质积累和能量提取增加。
第二机制涉及GM调节循环脂多糖（LPS）水平的能力：GM通过损害上皮屏障完整性引发内毒素血症和适度慢性系统炎症。LPS进入血液后与LPS结合蛋白结合，经CD14受体识别后通过Toll样受体4（TLR4）激活脂肪组织巨噬细胞，经NF-κB信号通路上调免疫反应基因，促进TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子分泌。这种持续的低度炎症（代谢性炎症）损害外周组织胰岛素信号传导，导致系统性胰岛素抵抗，这既是肥胖也是代谢综合征的标志性特征。这些炎症过程还可驱动遗传和表观遗传修饰，增加肥胖相关并发症风险。在小鼠模型中，单次急性LPS注射通过GLP-1通路增强葡萄糖处置和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
第三机制基于GM调节宿主能量储存和利用相关基因的假设。Li等的宏基因组分析发现拟杆菌属和普雷沃氏菌属在氨基酸和碳水化合物代谢相关功能基因存在变异，并发现LYPLAL1基因rs878394变异与体脂分布、胰岛素敏感性和普雷沃氏菌相对丰度相关。GM还通过迷走神经激活和免疫-神经内分泌信号通路调节食欲和饱腹感。值得注意的是，肥胖者GLP-1和PYY等抑制食欲激素水平持续较低。
4. 饮食通过肠道微生物组对肥胖的影响
在肥胖管理中，短期减重主要取决于热量限制而非饮食构成，但饮食质量对代谢健康具有关键作用。地中海饮食、素食、生酮饮食和含乳制品饮食在体重控制、代谢健康改善和炎症减少方面均显示益处。地中海饮食通过高植物性食物纤维和抗氧化成分（如萜类和类黄酮）增强GM SCFA生成，对体重管理发挥积极作用。
高热量饮食通过增加厚壁菌门丰度、减少拟杆菌门丰度改变GM组成，这种B/B比值变化在携带瘦素基因突变的肥胖动物模型中尤为明显。多项人体研究显示高脂饮食减少双歧杆菌属和普雷沃氏菌属等有益菌丰度，但这些改变可通过饮食干预逆转。Thingholm等观察到肥胖者GM中罗伊氏乳杆菌丰度显著升高，而Akkermansia、Alistipes、Faecalibacterium等有益菌属及Methanobrevibacter smithii古菌属丰度下降。
膳食纤维摄入通过调节体重，其作用机制包括增加 Prevotella 和 Faecalibacterium 属丰度，减少 Bacteroides 属。植物多酚通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌属抗炎作用，改善代谢参数并提供心血管保护。发酵蔬菜作为潜在治疗剂，通过丰富乳酸杆菌属、降低胆固醇、抑制脂肪生成和具有抗糖尿病特性发挥作用。
生酮饮食通过增强脂肪酸氧化和脂肪分解、抑制从头脂质生成发挥治疗作用。近期研究表明该饮食模式通过减少厚壁菌门、增加拟杆菌门丰度调节GM组成。属水平上，双歧杆菌属丰度减少，而Akkermansia和Slackia属丰度增加。A. muciniphila可能通过预防体重增加、减少内脏脂肪和改善葡萄糖稳态发挥作用。Gong等发现双歧杆菌属与内脏肥胖呈显著负相关，血清尿酸可能介导该菌属减少与内脏脂肪组织增加的关联。
5. 益生元在肥胖中的作用
益生元通常指具有健康益处的多糖，需满足三个标准：抵抗宿主消化酶、胃酸和胆汁作用；选择性刺激有益共生菌生长和/或活性；可被GM发酵。临床研究表明，益生元管理可通过增加厌食性胃肠肽GLP-1和PYY水平、降低贪食激素胃饥饿素浓度发挥作用。例如菊粉、果聚糖和低聚果糖促进乳酸杆菌和双歧杆菌增殖，前者与减少体脂、降低体重增加及炎症有关，后者与改善胰岛素敏感性、减少体脂积累和系统性炎症相关。
临床试验显示，低聚果糖可调节GLP-1、胃饥饿素和PYY水平，减少饥饿感和餐后血糖波动。Genta等研究发现，富含低聚果糖的雪莲果糖浆增加肥胖前绝经女性的饱腹感，降低体重、BMI和腰围，同时降低低密度脂蛋白胆固醇和空腹胰岛素水平。补充菊粉型果胶的肥胖女性同样表现出体重、腰围、BMI和胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）的显著下降。
6. 针对肠道微生物组的肥胖管理方法
GM为肥胖治疗提供了连接炎症、能量稳态和代谢的新视角。微生物群调节策略包括益生菌、合生菌和粪便微生物群移植（FMT），其中益生菌和合生菌为主流治疗方式。
6.1 益生菌和合生菌
益生菌指当摄入足够量时可赋予宿主健康益处的活微生物。其通过调节能量和脂质代谢、改善胰岛素抵抗和饱腹感发挥作用。多项研究表明益生菌可通过抑制脂肪生成和降低空腹血糖辅助减重。益生菌还能改善胆固醇水平，增强肠道屏障和免疫调节功能，具有抗菌特性。系统综述显示，高剂量益生菌补充是前景广阔的干预手段，最常报道的益处为BMI的中等程度降低。
双歧杆菌和乳酸杆菌是动物模型和肥胖人体中最常研究的益生菌属。乳杆菌科益生菌通过刺激脂肪酸氧化和抑制LPL活性显著减少脂肪组织质量。Sanchis-Chordà等研究显示，假小链双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）干预使胰岛素抵抗肥胖儿童BMI显著降低。
6.2 粪便微生物群移植
标准FMT通过口服粪便胶囊、结肠镜或鼻胃管等多种递送方法实现。成功的FMT特征是受体持续建立供体样微生物组至少3个月。研究表明，FMT可通过调节GM组成改善葡萄糖代谢、SCFA生成和系统性炎症。Kootte等发现FMT可显著改善代谢综合征患者的胰岛素敏感性。Vrieze等观察到代谢综合征患者FMT后6周胰岛素敏感性显著升高。
Kang和Cai提出FMT对肥胖的四项机制：改变GM组成影响胆盐水解酶活性，减少牛磺-β-鼠胆酸（TβMCA）生成；刺激抗菌肽分泌、强化肠道屏障；SCFAs激活GPR-43促进GLP-1/2分泌；通过TLR-4调节免疫应答。Gut Bugs试验对87名肥胖青少年实施FMT干预显示，六周后腹部脂肪显著减少，但胰岛素敏感性等指标未改善。
7. 肥胖当前治疗工具
7.1 药物治疗
抗肥胖药物旨在支持体重减轻和代谢改善。当前批准的药物可诱导5-15%体重下降，主要通过促进饱腹感（如利拉鲁肽、洛卡色林）或营养吸收减少（如奥利司他）发挥作用。药物治疗效果需在启动3-4个月后重新评估。目前尚无针对老年肥胖患者的具体用药指南，临床常用药物包括胰脂肪酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂。
7.2 代谢手术
代谢手术通过改变GM组成发挥长期减重效果。术后厚壁菌门减少，变形菌门增加，Enterobacteriaceae家族与胆固醇水平呈负相关，与体重减轻呈正相关。纵向研究显示术后Butyricimonas、Parabacteroides和Slackia属丰度增加，而Acinetobacter、Coprococcus、Lachnospira等属丰度减少。体重减轻和长期维持与核心菌群更高多样性相关。
7.3 运动
运动是预防和管理超重和肥胖的基础，通过产生体重减轻、改善体能和心代谢风险发挥综合作用。学校干预通过整合体育教育、营养咨询和健康促进，改善儿童和青少年的体脂标记物。成年人运动干预通过改善心血管健康和代谢功能发挥健康益处，即使没有显著体重变化。
7.4 行为疗法
标准肥胖行为疗法包括动机访谈和认知行为疗法，基于目标设定、自我监测和刺激控制等原则。动机访谈作为管理工具的效果尚不确定，而认知行为疗法显示出适度有效性。
8. 肥胖新兴治疗方式
8.1 棕色脂肪产热
刺激棕色脂肪产热是治疗肥胖和代谢紊乱的前沿策略。该机制通过促进白色脂肪褐变增强能量消耗，微生物代谢产物（如乙酸和乳酸）激活产热通路。
8.2 精准营养
精准营养根据遗传、表观遗传、GM和生活方式定制饮食建议。文献显示Prevotella属丰度可预测健康成年人的体脂损失，而Bacteroides属丰度与体重控制正相关。
8.3 迷走神经刺激
迷走神经活动减少与肥胖相关代谢功能障碍有关。高脂饮食诱导肥胖中，迷走神经的肝葡萄糖生成调节受损，胆碱能信号激活或迷走神经刺激可抑制食欲。Huerta等应用肝脏聚焦超声刺激，显著减轻体重并改善血脂水平。
9. 讨论
肥胖患者GM特征呈现微生物多样性下降和主导细菌门水平的不一致变化，共同导致代谢失调。GM通过SCFA调节能量稳态和胰岛素敏感性、LPS诱导慢性炎症、宿主代谢基因调控以及抑制FIAF促进LPL活性等机制致病。
饮食模式对GM组成和功能具有深远影响，植物性饮食能增强SCFA生成，发挥保护作用。益生元通过调节双歧杆菌和A. muciniphila等有益菌，改善代谢结果、减少炎症和增强胰岛素敏感性。微生物组疗法（益生菌、合生菌和FMT）已展示调节肥胖相关代谢和炎症通路的潜力。
随着对人类GM的科学认知进展，将GM疗法整合入临床实践变得越来越可行，特别是在需要创新和个性化干预的复杂条件如肥胖中。
10. 结论
肥胖患者的GM组成发生改变，表现为微生物多样性减少和主要细菌门水平不一致变化，共同导致代谢失调。GM通过SCFA介导的能量稳态和胰岛素敏感性调节、LPS诱导的慢性炎症、宿主代谢基因调控以及胆汁酸信号改变等机制促发肥胖。
饮食模式深刻影响GM组成和功能，植物性饮食能增强SCFA生成，对肥胖及其并发症具有保护作用。益生元通过促进双歧杆菌和A. muciniphila等有益菌，改善代谢结果、减少炎症和增强胰岛素敏感性。微生物组疗法（益生菌、合生菌和FMT）在调节肥胖相关代谢和炎症通路方面展示潜力。随着对人类GM的科学理解进展，将微生物组疗法整合入临床实践变得越来越可行，特别是在需要创新和个性化干预的肥胖治疗领域。
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