1. 引言
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种病因尚未完全明确的慢性复发性疾病[1]。目前最被广泛接受的假说是，这是一种受环境和社会经济因素（如生活方式、饮食和抗生素使用）影响的遗传决定性疾病[2]。
IBD发病机制中的一个关键方面涉及肠道微生物组，它在疾病发生、发展和慢性化过程中扮演着关键角色。然而，菌群失调——肠道微生物组的显著改变——究竟是IBD的原因还是结果，目前仍未有定论[3]。克罗恩病和溃疡性结肠炎均与菌群失调一致相关，表现为微生物种类丰富度降低，通常称为α多样性减少。
微生物组本身含有至少比人类基因组多100倍的基因，极易受外部因素影响，如饮食、抗生素暴露、生活事件和感染[4,5]。
在小肠中，微生物浓度范围为每克10³至10⁹个细胞，而在结肠中，细菌浓度可高达每克 luminal 内容物10¹²个细胞[4,6]。
健康个体的肠道微生物组主要由四个主要细菌门组成：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门[7]，其中前两者占比最大。炎症性肠病的特点是微生物种类丰富度降低，即α多样性降低[8]。
多项研究已证明克罗恩病、溃疡性结肠炎患者与非IBD对照受试者之间的微生物组成存在差异：IBD患者表现为微生物多样性降低，兼性厌氧菌（如变形菌门）生长增加，而专性厌氧菌（如厚壁菌门）减少[9]。
目前，治疗选择种类繁多且仍在稳步增加：包括类固醇、抗炎药和生物制剂。
然而，不幸的是，仅有一小部分患者能够获得持续反应。这可能是因为在先前疗法失败的情况下，缺乏针对不同治疗类别的既定顺序指南。此外，缺乏确定最适合患者药物的预测标记物，延迟了达到反应和疾病缓解的时间[10]。
在此背景下，尽管肠道微生物组在IBD发病机制中的作用日益得到认可，但关于微生物组作为治疗反应预测标记物的数据仍然不足。本综述旨在考察肠道微生物组与炎症性肠病治疗干预之间双向关系的现有文献，目标是：
(i) 识别与治疗反应一致相关的微生物特征；
(ii) 确定哪些疗法可能通过直接影响（如直接代谢效应）而非通过炎症控制的间接机制与肠道微生物组相互作用；
(iii) 评估哪些微生物衍生标记物目前最接近临床应用，以指导治疗决策。
2. 材料与方法
本叙述性综述旨在总结和批判性评价关于肠道微生物组在调节炎症性肠病（IBD）治疗反应中作用的当前证据。
2.1. 文献检索策略
在PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus数据库中进行了全面的文献检索，以识别2000年1月至2025年6月期间发表的相关文章。检索策略结合了自由文本术语和医学主题词（MeSH），涉及IBD、肠道微生物组、治疗干预和治疗结果。检索词包括但不限于："炎症性肠病"、"克罗恩病"、"溃疡性结肠炎"、"肠道微生物组"、"微生物组"、"菌群失调"、"宏基因组学"、"代谢组学"、"微生物代谢物"、"生物制剂疗法"、"抗TNF"、"维多珠单抗"、"乌司奴单抗"、"抗IL-23"、"JAK抑制剂"、"小分子"、"硫嘌呤"、"美沙拉嗪"、"皮质类固醇"、"粪便微生物组移植"、"益生菌"、"治疗反应"、"临床缓解"、"内镜缓解"和"反应丧失"。
2.2. 研究选择与资格标准
纳入的研究包括评估IBD患者中肠道微生物组组成、微生物代谢物或微生物组特征与治疗结果关联的原始临床研究文章、随机对照试验、前瞻性与回顾性观察性研究以及转化研究。考虑了评估粪便和黏膜微生物组的研究。为减少选择偏倚并确保纳入证据的质量，研究选择由预先设定的资格标准指导。优先考虑报告明确定义的治疗结果与微生物组特征的研究。根据样本量、方法严谨性和结果报告清晰度对研究进行了批判性评估。排除标准包括病例报告、社论、会议摘要、非同行评审文章和非英语出版物。综述文章未纳入定性综合，但用于识别其他原始研究。
文献检索共初步识别约214篇文章。去除54篇重复文献后，筛选了160篇文章的相关性，最终将102篇全文文章纳入叙述性综合。
2.3. 数据综合
鉴于研究在患者人群、治疗类别、微生物组评估技术（包括16S rRNA基因测序、鸟枪法宏基因组学和代谢组学）和结果定义方面存在实质性异质性，无法进行定量综合或荟萃分析。因此，研究发现以定性方式综合，并按治疗类别和微生物组相关结果类型进行组织。
包括治疗反应定义——如临床、内镜和生物标志物终点——均按原研究中报告的内容接受，解释结果时考虑了这种变异性。
方法学考量：本综述采用叙述格式，未按照正式PRISMA指南进行注册或执行。虽然这种方法可能与选择偏倚相关并限制结论的强度，但它允许整合多样化的证据线，提供全面的概念概述，并突出新兴趋势和知识空白。选择这种格式是为了提供当前文献的广泛综合，并为肠道微生物组介导的IBD治疗反应调节的未来研究方向提供信息。
3. 炎症性肠病中的肠道微生物组
IBD患者的肠道微生物组在多样性、组成和功能活性方面发生了深刻改变，通常称为肠道菌群失调。与健康对照相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者一致表现为微生物多样性降低，专性厌氧菌（特别是厚壁菌门内）减少，兼性厌氧菌（如变形菌门，包括肠杆菌科成员）增加[9,10,11,12]。
多种促炎微生物已被认为与IBD发病机制有关，包括粘附侵入性大肠杆菌、瘤胃球菌和梭杆菌，而具有公认抗炎特性的细菌，如普拉梭菌，则显著减少，尤其是在回肠克罗恩病中[13,14,15]。这种失衡与短链脂肪酸产生受损和黏膜免疫稳态破坏相关。
微生物组成的变化也与疾病活动相关。α多样性降低与炎症负担增加相关，而较低的粪便钙卫蛋白水平——特别是在儿科人群中——与较高的微生物多样性相关[16,17,18]。此外，活动性疾病以病原菌富集为特征，包括具有粘附侵入特性的大肠杆菌菌株，进一步支持菌群失调对肠道炎症的贡献[19,20,21]。
除细菌外，IBD相关的菌群失调还涉及其他微生物王国。据报道，真菌种类如白色念珠菌增加，而酿酒酵母水平降低，同时在克罗恩病中观察到尾病毒目噬菌体扩增，突显了IBD中宿主-微生物组相互作用的复杂性[22,23]。
4. 炎症性肠病中的肠道代谢组
代谢组学是指对生物系统产生的小分子代谢物进行全面和定量分析[24]。它提供了一种侵入性较小且高度敏感的方法，用于表征来自多个生物基质（包括血液、粪便、尿液和组织样本）的微生物群落和宿主细胞产生的代谢物[25]。
使用人类化小鼠模型（通过将人类粪便微生物组移植到无菌小鼠中产生）进行的实验研究表明，与常规饲养小鼠相比，存在不同的代谢谱。这些发现表明，肠道微生物组成差异可以驱动宿主代谢输出的实质性变化[26,27]。
宏基因组和代谢组研究表明，不同微生物群落产生的代谢物可以显著影响宿主生理和疾病易感性。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，观察到明显的代谢改变，包括血清和结肠组织中三羧酸（TCA）循环中间体和氨基酸谱的变化。这些代谢变化与疾病严重程度相关，谷氨酰胺补充被证明可以减轻DSS诱导的结肠炎，提示靶向微生物-宿主代谢相互作用可能具有潜在治疗作用[28,29]。
4.1. 甘油三酯
甘油三酯由脂肪酸组成，可分为短链、中链和长链脂肪酸[30]。其中，短链脂肪酸（SCFAs），主要是乙酸、丙酸和丁酸；通过肠道中不可消化纤维的细菌发酵产生，在肠道稳态中起关键作用[31]。多项研究报道IBD患者粪便中SCFAs水平降低，与健康对照相比，乙酸和丁酸浓度较低[30]。
除代谢功能外，SCFAs还具有重要的免疫调节作用。实验证据表明，SCFAs可以通过调节免疫通路（包括诱导白细胞介素-22（IL-22））来抑制肠道炎症，从而有助于上皮保护[32]。此外，据报道IBD患者中中链脂肪酸（如戊酸、己酸、庚酸和辛酸）水平降低，并被认为具有抗炎特性，支持其潜在治疗相关性[33,34]。
4.2. 氨基酸
氨基酸代谢改变是IBD的另一个特征性表现。患者表现出多种氨基酸代谢减少，可能促进入肠道炎症和屏障功能障碍。饮食中色氨酸缺乏与结肠炎恶化相关，而色氨酸及其微生物衍生代谢物的补充已被证明可改善菌群失调、减轻炎症并维持上皮屏障完整性[35,36]。
同样，IBD患者观察到较低的精氨酸水平，实验模型表明，精氨酸分解代谢受损（如缺乏精氨酸酶1）与更严重的结肠炎相关[37]。这些发现突显氨基酸代谢作为IBD潜在治疗靶点的重要性。
4.3. 次级胆汁酸
胆汁酸代谢在IBD中显著改变，初级胆汁酸水平增加，同时次级胆汁酸减少。这些变化与微生物菌群失调和肠道炎症有关。实验研究表明，向初级胆汁酸富集的转变可通过微生物依赖性机制促进肠道炎症，而次级胆汁酸——特别是脱氧胆酸（DCA）——发挥抗炎作用并支持肠道屏障完整性[38,39,40]。
此外，最近一项研究强调了次级胆汁酸减少与溃疡性结肠炎患者中某些有益细菌种类（如玫瑰菌属、梭菌属IV、丁酸球菌属和普拉梭菌）增加之间的相关性，提示次级胆汁酸在塑造微生物多样性中的作用[41]。
次级胆汁酸还与法尼醇X受体（FXR）的激活相关，FXR是一种调节肠道稳态和免疫反应的核受体。IBD中FXR信号传导失调因此可能代表胆汁酸失衡、微生物改变和肠道炎症之间的机制联系[42]。
因此，恢复平衡的胆汁酸谱可能为IBD提供新的治疗机会。
4.4. 代谢组学改变与药物代谢及治疗反应的关联
上述代谢组学改变——包括减少的短链脂肪酸、改变的氨基酸代谢和失衡的胆汁酸谱——对理解炎症性肠病（IBD）中药物-微生物组相互作用具有直接影响[43]。
负责产生有益代谢物（如丁酸）的微生物群落也拥有广泛的酶活性，能够转化异生物质和药理化合物[44]。
例如，肠道微生物组可以酶促激活某些IBD前药（如柳氮磺吡啶），同时通过微生物酶途径参与其他治疗剂的代谢或失活[44,45]。
此外，IBD患者观察到的失调微生物组的代谢能力与健康个体存在显著差异。严重疾病患者通常表现为微生物多样性降低和短链脂肪酸产生菌减少，提示在活动性肠道炎症背景下，微生物药物代谢可能发生变化[46]。
这些观察表明，微生物代谢途径可能是微生物组组成与治疗反应可变性之间的重要机制联系。这一代谢框架为理解特定治疗类别如何与肠道微生物组相互作用提供了概念基础，如下节所述。
5. 肠道微生物组与药物代谢
IBD管理中的一个主要未解决挑战是现有疗法反应的显著个体间变异性。越来越多的证据表明，肠道微生物组在调节这种变异性中起着重要作用[47,48]。
值得注意的是，不同的肠道区室似乎对药物代谢有不同贡献：十二指肠微生物组主要涉及系统给药药物（如皮质类固醇和硫唑嘌呤）的代谢，而结肠微生物组主要影响局部作用药物，包括美沙拉嗪[49]。此外，间接的微生物组-药物相互作用可能通过胆汁酸代谢的改变发生。
几项研究表明，抗肿瘤坏死因子（TNF）-α治疗，特别是英夫利昔单抗，与微生物组成和多样性的变化相关。治疗与粪便微生物多样性增加、短链脂肪酸产生菌（如玫瑰菌属、梭菌属、布劳特氏菌属）富集以及潜在致病菌（如梭杆菌属和肠杆菌科）减少相关[50,51]。值得注意的是，抗TNF治疗对粪便和黏膜微生物组表现出不同影响，粪便微生物多样性增加但黏膜活检样本中多样性降低，提示区室特异性微生物组-药物相互作用。相反，硫嘌呤暴露在某些队列中与粪便微生物多样性降低相关[52]。这些变化是直接的药物-微生物组相互作用还是炎症控制的次要效应仍不明确。
肠道微生物组在氨基水杨酸盐代谢中起关键作用。柳氮磺吡啶需要细菌偶氮还原酶（由大肠杆菌、粪肠球菌和铜绿假单胞菌等物种产生）来切割其偶氮键，并在肠道腔内释放活性部分[53]。体外粪便培养中已证明微生物组组成的个体间变异性影响柳氮磺吡啶降解速率，支持微生物组驱动的治疗效果变异性潜在作用[54]。此外，细菌N-乙酰转移酶1活性有助于5-氨基水杨酸（5-ASA）的失活，可能影响治疗反应[55]。除代谢激活和失活外，5-ASA已被证明干扰细菌生物膜形成并抑制选定的致病菌群（包括大肠杆菌和弯曲杆菌）生长，而柳氮磺吡啶的磺胺吡啶部分对肠杆菌科成员表现出抗生素活性[56,57,58]。这些双重效应表明氨基水杨酸盐可能在部分纠正菌群失调中发挥作用，尽管其临床相关性仍有待完全确定。
皮质类固醇-微生物组相互作用代表了一个较少探索的领域。包括脆弱拟杆菌和梭菌在内的几种肠道细菌菌株已在体外被证明降解皮质类固醇如布地奈德和泼尼松龙，可能影响药物生物利用度[59,60]。提出的机制包括细菌类固醇-12,20-脱甲基酶活性；然而，其在肠道细菌中的有限表达表明涉及替代或互补代谢途径。虽然体外研究报道皮质类固醇对细菌生长影响最小，但动物和人类研究提示皮质类固醇治疗可能改变微生物组成和多样性，观察到应答者和非应答者之间的差异[61,62,63,64,65,66]。这些不一致性突显了纵向、严格控制的研究的必要性，以阐明微生物皮质类固醇代谢在IBD中的临床影响。
肠道微生物组也可能参与硫嘌呤代谢。体外和动物研究已确定能够将硫唑嘌呤和6-硫鸟嘌呤转化为活性代谢物的细菌菌株，尽管单一物种似乎不具备完全转化所需的全部酶机制[67,68]。重要的是，脆弱拟杆菌ATCC 25285缺乏谷胱甘肽S-转移酶，这是硫唑嘌呤转化为6-巯基嘌呤的关键酶，表明可能需要合作微生物网络进行有效的硫嘌呤代谢。然而，支持微生物组介导的硫嘌呤转化对治疗结果直接影响的临床证据仍然有限，需谨慎解释。
某些细菌酶，如免疫球蛋白降解蛋白酶，已在体外被证明可修饰单克隆抗体。特别是，由A族链球菌产生的IdeS可切割IgG，可能潜在改变包括英夫利昔单抗在内的单克隆抗体的效应功能[69,70,71,72]。这些机制在IBD患者体内实际运作的程度仍不明确。
关于小分子疗法的数据有限。虽然大多数托法替尼被系统吸收，但未吸收的药物和代谢物可能与肠道微生物组相互作用。实验数据表明托法替尼可在小鼠模型中改变微生物组成，尽管鉴于JAK信号传导的哺乳动物特异性，直接的微生物组-药物相互作用仍属推测[69,73]。然而，由于托法替尼靶向JAK的ATP结合位点，与结构同源的微生物蛋白的脱靶相互作用不能排除。需要进一步研究整合体外模型、粪便培养和临床队列，以阐明小分子对微生物组组成和功能的影响及其与治疗反应的相关性。
小分子疗法与肠道微生物组
在IBD中使用的药理学疗法中，小分子药物代表了一类新兴药物，其与肠道微生物组的相互作用可能因药理靶点和代谢途径而显著不同，对理解其作用机制具有重要意义[74,75]。
JAK抑制剂，包括托法替尼、乌帕替尼和菲格替尼，通过细胞内抑制JAK-STAT信号通路发挥治疗作用[74]。
鉴于JAK-STAT信号通路是哺乳动物细胞特有的，并且这些药物被迅速系统吸收，它们与肠道细菌直接相互作用的能力本质上是有限的。最近的实验证据支持这一预测：使用量热测量、光密度评估和宏基因组测序的研究表明，JAK抑制剂对人类肠道微生物组的组成和功能影响很小，托法替尼在48小时治疗后对微生物组组成、发酵活性或代谢输出没有显著影响[75,76]。这些发现表明，JAK抑制剂治疗期间观察到的任何微生物变化可能代表由肠道炎症减少介导的间接效应，而不是与细菌群落的直接药理学相互作用。
相比之下，S1P受体调节剂表现出与肠道微生物组的直接和双向相互作用。奥扎尼莫德具有显著的抗菌效应，导致微生物组成发生显著改变，以肠球菌属富集和与未治疗微生物组显著不同的代谢景观为特征[76]。
6. 微生物预测因子
6.1. 抗TNF-α治疗反应的微生物预测因子
几项研究调查了肠道微生物组作为IBD中TNF-α抑制剂反应预测因子的作用。在克罗恩病中，英夫利昔单抗（IFX）应答者在基线时表现出比非应答者更高的微生物多样性和丰富度[51]。在门水平上，厚壁菌门已成为治疗反应的关键预测因子。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中，治疗前和治疗后的厚壁菌门丰度较高与抗TNF-α治疗的改善反应相关。在该门内，多种分类群与良好结果反复相关，包括梭状菌、真杆菌直肠亚种、普拉梭菌、梭菌纲以及如瘤胃球菌科和Anaerosporobacter等家族[77,78]。
一致地，Lee等人报告称，普拉梭菌和瘤胃球菌丰度增加与第14周和第52周的临床缓解以及内镜缓解相关，与IBD亚型无关。相比之下，拟杆菌卵状亚种、拟杆菌θ-拟杆菌和小韦荣球菌的丰度较高在非应答者中观察到。有趣的是，该研究还确定了特定疗法的微生物特征：柠檬酸梭菌和丁酸产丙酸丁酸菌与抗TNF-α和抗IL-12/23治疗下的缓解相关，而粪便拟杆菌与抗整合素剂治疗反应相关。其他分类群，包括拟杆菌卵状亚种和拟杆菌卵状亚种，与无论治疗类别如何的缓解相关[79]。突出微生物谱分析的预测价值，Busquets等人开发了一种基于四种细菌标记物（包括普拉梭菌）的算法，能够准确区分溃疡性结肠炎和克罗恩病患者对抗TNF-α治疗的应答者和非应答者。治疗前后普拉梭菌丰度高强烈预测临床缓解[80]。在克罗恩病中，梭菌目丰度增加也与英夫利昔单抗反应相关，预测治疗有效性的准确率为86.5%，当与粪便钙卫蛋白水平结合时，准确率增至93.8%[81]。除厚壁菌门外，抗TNF-α治疗的应答者已显示拟杆菌门丰度增加，变形菌门水平降低，无论是在基线还是治疗后[78,82]。支持这些观察，Höyhtyä等人证明儿科应答者（溃疡性结肠炎和克罗恩病）在基线时表现出更高的双歧杆菌目丰度，这与成人克罗恩病队列中的发现一致[83]。同样，Park等人报告称，更大的临床反应与较低的变形菌门水平相关，这在应答者治疗后进一步降低[82]。相比之下，非应答者显示梭杆菌丰度增加，该属与不良炎症结果相关[84]。
最后，微生物代谢物似乎也促成了治疗反应。短链脂肪酸，特别是丁酸，以及参与胆汁酸合成的代谢途径与治疗效果相关。丁酸和其合成底物（如乙醇和乙醛）的较高水平与抗TNF-α治疗后的临床缓解显著相关[85]。
6.2. 抗TNF-α对肠道微生物组的影响
在进行抗TNF-α治疗的克罗恩病患者中观察到肠道微生物多样性发生显著变化。与治疗前谱型相比，治疗与β多样性增加相关[86]。在应答者中，治疗六个月后α多样性增加是一致报道的，表明向更生态平衡的微生物组转变[87,88]。
Seong等人表明，英夫利昔单抗治疗期间的黏膜愈合与更大的微生物多样性和英夫利昔单抗谷浓度（TLI）≥5 μg/mL相关。一致地，TLI ≥ 5 μg/mL和黏膜愈合与普拉梭菌和布劳特氏菌丰度增加相关[89]。
抗TNF-α治疗似乎积极调节肠道微生物组组成。应答者在治疗期间显示厚壁菌门丰度增加，特别是如乳酸菌、玫瑰菌属和普拉梭菌等属，而在英夫利昔单抗治疗后经历复发的患者中报告了较低的厚壁菌门水平[90,91]。这些效应可能部分由短链脂肪酸产生菌的富集介导，有助于炎症控制和胆汁酸代谢恢复[92,93]。在儿科克罗恩病中，英夫利昔单抗的持续反应（PCDAI ≤ 10）同样与短链脂肪酸产生菌（包括布劳特氏菌、普拉梭菌、梭菌属和玫瑰菌属）扩增相关[93]。
此外，瘤胃球菌丰度增加已反复与生物治疗的良好反应相关，支持其作为潜在微生物反应标记物的作用[92,94,95]。从免疫学角度看，抗TNF-α治疗与IgM水平增加和前开关记忆B细胞扩增相关，表明微生物组组成可能影响治疗诱导的免疫调节[92]。
变形菌门减少似乎是治疗反应的一致特征。纵向研究表明，应答者中变形菌门减少，而高变形菌门水平（特别是肠杆菌科和大肠杆菌/志贺菌）的持续存在与治疗抵抗相关[96,97]。普拉梭菌/大肠杆菌比率已被提议作为克罗恩病中抗TNF-α治疗反应的可靠预测因子，曲线下面积为0.87[88]。
最后，微生物代谢物已成为治疗反应的额外预测因子。非应答者表现出较高水平的硫酸化和甘氨酸结合的初级胆汁酸，而次级胆汁酸水平增加（特别是脱氧胆酸）与抗TNF-α治疗反应相关[98]。此外，较高水平的丁酸及其代谢底物（乙醇和乙醛）与临床缓解相关，而在非应答者中观察到细菌群落之间代谢物交换受损[85]。
6.3. 抗整合素α4β7和抗白细胞介素-12/23治疗的微生物预测因子
与TNF-α抑制剂相比，关于维多珠单抗（VDZ）和乌司奴单抗（UST）反应的微生物预测因子数据更为有限。对于维多珠单抗，Ananthakrishnan等人报告称，达到临床缓解的患者在基线时α多样性较高，且玫瑰菌属、伯克霍尔德菌属物种和支链氨基酸生物合成相关途径的丰度高于非应答者。重要的是，微生物组预测模型表现优于单独的临床变量（曲线下面积=0.715 vs. 0.619）。几种抗炎菌群（包括拟杆菌粪便亚种、丁酸产丙酸丁酸菌和柠檬酸梭菌）的基线丰度也与早期缓解相关[99]。
Colman等人在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者队列中报告了类似发现，其中基线时产丁酸的Anaerostipes hadrus丰度与维多珠单抗治疗浓度和第14周的改善临床反应相关。甚至更强的预测信号在第2周观察到，其中Anaerostipes hadrus与其他产丁酸的厚壁菌门（包括普拉梭菌）一起预测第14周的治疗药物水平[100]。
除微生物组成外，代谢组学特征也被认为相关。在溃疡性结肠炎患者队列中，Jiang等人证明基线代谢物谱（通过气相色谱-质谱法评估）预测第14周的早期临床缓解。乙酰胺、牛磺酸和腐胺组合模型在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中表现出强大的预后性能[101]。
关于乌司奴单抗治疗期间微生物预测因子的数据仍然稀缺。多组学分析已确定与抗细胞因子治疗下缓解相关的微生物和代谢特征；然而，这些研究通常包括混合治疗组，限制了针对乌司奴单抗的具体结论[79]。
6.4. 抗整合素α4β7和抗白细胞介素-12/23治疗对肠道微生物组的影响
在用维多珠单抗治疗的溃疡性结肠炎患者中，报告了具有抗炎特性的细菌富集，包括长双歧杆菌和萨托里拟杆菌[101,102]。同样，在混合IBD队列中，缓解和治疗性维多珠单抗浓度与产丁酸物种增加以及与丁酸合成相关的微生物途径富集相关[99,100]。
在对TNF-α抑制剂难治的克罗恩病患者中，Doherty等人观察到乌司奴单抗应答者表现出比非应答者更高的微生物多样性。诱导后六周缓解的患者显示厚壁菌门丰度增加（特别是瘤胃球菌科、普拉梭菌、布劳特氏菌、梭菌簇XIVa和玫瑰菌属），而活动性疾病患者则表现出属于变形菌门的肠杆菌科/志贺菌属相对丰度较高[103]。
6.5. 非生物疗法对肠道微生物组的影响
非生物疗法也对肠道微生物组组成产生可测量的影响。5-ASA治疗与治疗开始后14天内α多样性增加相关[104]。皮质类固醇治疗同样与治疗12周后α多样性显著增加相关[105]。
相比之下，抗生素暴露与微生物多样性减少一致相关。在克罗恩病患者中，包括甲硝唑单独或与阿奇霉素联合的治疗方案在治疗最初8周内与α多样性显著降低相关，并在12周期间持续存在持久效应。
IBD中肠道微生物组与治疗干预之间的双向相互作用如图1和图2所示。详细的治疗相关微生物组变化、微生物反应预测因子和关键代谢物总结见表1和表2。
7. 讨论与未来展望
肠道微生物组代表了优化IBD治疗策略的有希望的前沿。然而，当前研究受到若干限制。
解释微生物组——多层次混杂和显著方法学异质性进一步使治疗关联复杂化。测序方法（16S rRNA基因测序与鸟枪法宏基因组学）、生物信息学流程、参考数据库和多样性指标的变异性限制了跨研究可比性。另一个主要限制涉及治疗反应的定义，因为许多研究主要依赖临床缓解，而不纳入内镜愈合，这是长期疾病控制的关键替代指标。值得注意的是，Lee等人证明，临床和内镜缓解都与普拉梭菌和瘤胃球菌丰度增加相关，提示将黏膜愈合作为未来研究的终点可以增强预测治疗结果的微生物生物标志物的识别。
一个尚未解决的关键问题是，菌群失调是导致治疗失败的原因，还是仅仅反映持续炎症。无菌模型中的证据支持因果作用：将IBD衍生的微生物组移植到无菌小鼠中会增加肠道Th17细胞，减少RORγt+调节性T细胞，并加剧结肠炎，而健康供体微生物组则不会[106,107]。
此外，据报道，疾病相关微生物群落将类似克罗恩病的回肠炎传播给遗传易感的无菌受体[108]。然而，这种关系可能是双向的，肠道炎症本身重塑微生物生态系统并进一步加剧菌群失调[109]。
这一框架具有重要含义：基线微生物特征可能代表真正的预测生物标志物，而治疗期间观察到的变化可能反映炎症控制而非直接药物效应。具有明确定义采样时间点的未来研究对于区分这些场景至关重要。
综上所述，现有证据表明，影响IBD治疗反应的微生物组相关机制不应被解释为孤立的途径，而应被视为互补机制。微生物组成决定了短链脂肪酸、氨基酸衍生物和次级胆汁酸等代谢物的产生，这些代谢物共同调节上皮屏障完整性、黏膜免疫稳态和炎症通路。这些代谢产物可能通过改变药物作用的炎症环境间接影响治疗效果。同时，特定细菌分类群可以通过酶促激活、降解或修饰多种化合物（包括氨基水杨酸盐、皮质类固醇和硫嘌呤）直接影响药物生物利用度。相反，药理治疗可以诱导微生物组成变化，从而影响微生物代谢和宿主免疫反应。考虑到不同患者接受相同治疗时肠道微生物组组成和代谢潜力的显著个体间差异，这些相互关联的机制可能构成治疗反应变异性的基础。
基于这一机制理解，基于微生物组的预测模型已成为IBD精准医学的有希望工具。通过整合微生物组成、多样性和代谢组学特征，这些模型可以根据预测的对抗TNF、抗整合素或抗IL-12/23剂的反应对患者进行分层。在一个概念验证研究中，分析了38名开始抗TNF治疗（阿达木单抗、戈利木单抗或英夫利昔单抗）的IBD患者的粪便样本，以量化八种微生物标记物。将患者分为应答者和非应答者，并开发了一种结合四种细菌分类群的算法。该模型以93.3%的敏感性、100%的特异性、100%的阳性预测值和75%的阴性预测值区分应答者和非应答者，表明定义的微生物特征可能有助于指导个性化的抗TNF治疗[80]。
相比之下，关于JAK抑制剂的数据仍然有限。鉴于其细胞内作用机制和快速系统吸收，与肠道微生物组的直接相互作用不确定，尽管免疫信号通路的调节可能间接影响微生物组成。
除生物标志物发现外，对与治疗反应相关的微生物衍生特征的更深入理解可以促进个性化治疗方法的发展。识别预测药物疗效的微生物预测因子可能使治疗策略选择更加个性化，优化患者结果。此外，下一代益生菌和靶向微生物组干预措施的进展具有重大前景。这些策略可能恢复微生物稳态，增强抗炎通路，或调节药物代谢，最终提高治疗效果同时减少不良反应。新兴的多组学技术（包括宏基因组学、代谢组学和转录组学）将对阐明肠道微生物组、宿主免疫和治疗反应之间复杂的相互作用至关重要。
当前文献的一个重要限制——因此也是本综述的限制——是很少考虑饮食干预、草药化合物和补充疗法作为微生物组-药物相互作用研究中潜在的混杂变量。
饮食日益被认为是IBD中肠道微生物组组成和功能的关键调节剂，地中海式饮食促进有利于微生物组的修饰，其特征是普拉梭菌和玫瑰菌属等产丁酸分类群富集[110,111]。此外，补充和替代医学——包括姜黄素、大麻衍生产品和各种草药制剂——经常被IBD患者使用，可能独立影响微生物组成和代谢活性[112,113]。
因此，它们与药理疗法的同时使用代表了一个潜在的混杂因素，在现有研究中研究微生物组-药物相互作用时很少被控制。未来的药微生组学研究应系统地考虑饮食模式和补充疗法，以提高研究结果的可解释性和普遍性。
虽然本综述提供了现有证据的全面综合，但叙述方法本身固有地限制了结论的形式强度，原因可能是选择偏倚和研究设计、测序方法和结果定义的异质性。尽管如此，这种格式允许整合多样证据，突出一致的微生物趋势，识别新兴预测特征，并概述可指导未来研究和信息微生物组相关治疗策略的知识空白。展望未来，将微生物组分析整合到临床实践有可能转变IBD管理，从经验方法转向精准医学范式。大规模纵向研究对于验证微生物生物标志物和评估其临床效用至关重要。最终，利用微生物组的治疗潜力不仅可以改善疾病管理，还可以为IBD的发病机制和进展提供新的见解，为创新治疗策略铺平道路。
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